Biochemische Charakterisierung der siRNA-vermittelten Erkennung ...
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2.2 Genregulation durch RNA-Interferenz<br />
(ta)<strong>siRNA</strong>s). Sie existieren ebenso in D. melanogaster [4651], Mäusen [52, 53] und dem Menschen<br />
[54]. Die Funktion <strong>der</strong> <strong>siRNA</strong>-<strong>vermittelten</strong> RNAi ist weniger gut verstanden als diejenige<br />
<strong>der</strong> miRNA-<strong>vermittelten</strong> RNAi. Neben <strong>der</strong> Abwehr viraler RNAs und <strong>der</strong> Degradation von<br />
transposablen und repetitiven genetischen Elementen ist nach <strong>der</strong> Entdeckung von endogenen<br />
<strong>siRNA</strong>s, die homolog zu Protein kodierenden mRNAs sind, eine physiologische Rolle bei <strong>der</strong><br />
Regulation <strong>der</strong> Genexpression vorstellbar.<br />
Der Mechanismus <strong>der</strong> <strong>siRNA</strong>-<strong>vermittelten</strong> RNAi ist schematisch in Abbildung 2.1 A dar-<br />
A<br />
Zytosol<br />
Zellkern<br />
B<br />
Zytosol<br />
Zellkern<br />
pri‐miRNA<br />
pre‐miRNA<br />
Pol II<br />
Drosha<br />
AAAA<br />
Exportin 5<br />
dsRNA<br />
Dicer<br />
premiRNA<br />
Dicer<br />
<strong>siRNA</strong>‐vermittelte RNAi<br />
<strong>siRNA</strong><br />
guide RNA<br />
target RNA<br />
Ago2<br />
Dicer<br />
Ago2<br />
Ago2<br />
RLC<br />
RISC<br />
AAAA<br />
miRNA<br />
guide RNA<br />
target RNA<br />
Ago2<br />
Dicer<br />
Ago2<br />
Ago2<br />
RLC<br />
RISC<br />
AAAA<br />
miRNA‐vermittelte RNAi<br />
Ago2<br />
PB<br />
Ago2<br />
AAAA<br />
Abbildung 2.1: Wirkmechanismen <strong>der</strong> <strong>siRNA</strong>- (A) und miRNA- (B) <strong>vermittelten</strong> RNAi. Beide<br />
Wege teilen die gleichen Grundzüge: Prozessierung langer dsRNA-Vorläufer-Moleküle durch Dicer zu<br />
maturen kleinen, regulatorischen RNAs, die Bildung eines RLC für die eektive Beladung des RISC<br />
nach Entfernung des passenger Stranges, die <strong>Erkennung</strong> und Bindung <strong>der</strong> target mRNA und die<br />
Inhibition ihrer Translation. Unterschiede bestehen in <strong>der</strong> Beteiligung <strong>der</strong> Zellkompartimente, <strong>der</strong><br />
Herkunft und Struktur <strong>der</strong> Vorläufer-Moleküle sowie im Mechanismus <strong>der</strong> translationalen Inhibition.<br />
PB: Prozessierungskörperchen. Für weitere Details siehe Text. Modiziert nach Jinek und Doudna<br />
[55].<br />
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