åêðáéäåõóçó γ.ν.α.
åêðáéäåõóçó γ.ν.α.
åêðáéäåõóçó γ.ν.α.
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
500 Δείκτες κυτταρικού πολλαπλασιασμού, απόπτωσης: Κινάση Θυμιδίνης, Κυτταροκερατίνες<br />
την ακεραιότητα του οργανισμού, όπως πχ.:<br />
1. τα μολυσμένα από ιούς κύτταρα (επαγωγή<br />
απόπτωσής τους από τα κυτταροτοξικά Τ<br />
λεμφοκύτταρα –CTLs),<br />
2. κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (CTLs)<br />
(τα CTLs επάγουν την απόπτωση αλλήλοις και<br />
κατά των ιδίων, ελλατωματικός δε μηχανισμός<br />
απόπτωσής τους σχετίζεται με αυτοάνοσα<br />
νοσήματα, όπως LE, RhA),<br />
3. κύτταρα με βλάβες στο DNA, όπου ενεργοποιείται<br />
η παραγωγή της πρωτεΐνης p53, ισχυρού<br />
επαγωγέα της απόπτωσης,<br />
4. καρκινικά κύτταρα, όπου η ακτινοβολία και τα<br />
χημειοθεραπευτικά επιφέρουν απόπτωση σε<br />
ορισμένους τύπους κυττάρων. 10,11<br />
Πάντως, ενώ από την μια πλευρά τα κύτταρα του<br />
ανοσοποιητικού συστήματος απελευθερώνουν<br />
συνδέτες θανάτου (FasL) ώστε να κινητοποιήσουν<br />
την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων,<br />
από την άλλη πλευρά και τα καρκινικά κύτταρα<br />
μπορούν να απελευθερώσουν συνδέτες θανάτου<br />
ώστε να καταστρέψουν όσα κύτταρα του<br />
ανοσοποιητικού τα πλησιάζουν επικίνδυνα και<br />
απειλούν την επιβίωσή τους. 3β<br />
Η απώλεια/καταστολή των αποπτωτικών λειτουργιών<br />
θεωρείται «σφραγίδα» του ανθρώπινου<br />
καρκίνου και επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα<br />
να επιβιώσουν παρά την επίδραση φυσιολογικών<br />
στρές, όπως η ανοξία, βλάβες του DNA, απώλεια<br />
πρόσφυσης (anchorage) σε γειτονικά κύτταρα κ.α. 3β<br />
Υπό το πρίσμα αυτό η επιλεκτική ενεργοποίηση<br />
απόπτωσης στα καρκινικά κύτταρα είναι ο επιθυμητός<br />
τελικός στόχος πολλών στοχευμένων<br />
χημειοθεραπειών κατά του καρκίνου (πχ. Gleevecimatinib<br />
mesylate, Herceptin-trastuzumab, Iressagefitinib).<br />
12<br />
Επομένως σήμερα, πέραν της κλασσικής αξιοποίησης<br />
των δεικτών καρκίνου στον μαζικό προληπτικό<br />
έλεγχο (screening), την διάγνωση, την πρόγνωση<br />
και κύρια την παρακολούθηση των καρκινοπαθών,<br />
επείγει η εφαρμογή έγκυρων φαρμακοδυναμικώνβιολογικών<br />
δεικτών απόπτωσης σε κλινικές μελέτες<br />
αντίστοιχα στοχευμένων αντικαρκινικών θεραπειών.<br />
Η συν-εξέλιξη των στοχευμένων θεραπειών και των<br />
αντίστοιχα σχετιζομένων βιολογικών δεικτών είναι<br />
ουσιαστικής σημασίας. 12<br />
Η βέλτιστη προσέγγιση της πρόδου της απόπτωσης<br />
των κυττάρων του όγκου σε ασθενείς<br />
προ και μετά την θεραπευτική παρέμβαση θα<br />
ήταν οι διαδοχικές βιοψίες του όγκου, μεθοδολογία<br />
πρακτικά μη εφαρμόσιμη. Συνεπώς το ενδιαφέρον<br />
στρέφεται προς λιγώτερο επεμβατικές μεθόδους,<br />
όπως οι απεικονιστικές, καθώς και προς την ανίχνευση<br />
βιολογικών δεικτών σε βιολογικά υγρά.<br />
Ιδανικός βιολογικός δείκτης δεν υφίσταται, όμως<br />
μια ομάδα (panel) δεικτών, είτε μέσω ανεξάρτητων<br />
μετρήσεων, είτε μέσω σύγχρονων πολλαπλών<br />
μετρήσεων (multiplex measurements) φαίνεται ως<br />
η πιθανώτερη λύση. Οι ιστικοί βιολογικοί δείκτες<br />
παραμένουν δείκτες πρόγνωσης και πρόβλεψης<br />
της απόκρισης στην θεραπεία, παρά σαν γνήσιοι<br />
φαρμακοδυναμικοί-βιολογικοί δείκτες, οι οποίοι<br />
μεταβάλλονται σε απόκριση στην θεραπεία. 12<br />
Οι συνηθέστεροι δείκτες απόπτωσης των οποίων<br />
η μέτρηση είναι εφικτή στον ορό (με άλλοτε άλλο<br />
βαθμό δυσκολίας) είναι οι κυτταροκερατίνες (CKs),<br />
το νουκλεοσωμικό DNA (nDNA) 13 , το κυτόχρωμα<br />
C, sFasL, Apo-1/Fas καθώς και κυκλοφορούντα<br />
καρκινικά κύτταρα (CTCs). Οι κυτταροκερατίνες<br />
είναι μετρήσιμες σε ανοσοχημικούς αναλυτές στο<br />
Βιοχημικό Εργαστήριο. Έχουν δε το πλεονέκτημα<br />
ότι, επειδή αποτελούν ~5% των ενδοκυτταρικών<br />
πρωτεϊνών, μέσω της μέτρησής τους είναι δυνατόν<br />
να ανιχνευθεί μικρός αριθμός αποπτωτικών<br />
κυττάρων. 12<br />
Κυτταροκερατίνες (CKs)<br />
Η οικογένεια των γονιδίων των κερατινών είναι<br />
μέχρις στιγμής η πολυπληθέστερη στο ανθρώπινο<br />
είδος και αποτελείται από 54 διακριτά λειτουργικά<br />
γονίδια. Οι κερατίνες (K) ή κυτταροκερατίνες (CK)<br />
ανήκουν στις πρωτεΐνες των ενδιάμεσων νηματίων (IF),<br />
οι οποίες αποτελούν το περίτεχνο κυτταροσκελετικό<br />
σύστημα του κυτταροπλάσματος της πλειονότητας<br />
κυττάρων. Η οικογένεια των κερατινών περιλαμβάνει<br />
δύο μεγάλες κατηγορίες: τις κερατίνες τύπου Ι (Κ9-<br />
Κ10, Κ12-Κ28, Κ31-Κ40) και τύπου ΙΙ (Κ1-Κ8, Κ71-Κ86).<br />
Στο ανθρώπινο γονιδίωμα συναθροίζονται σε δυο<br />
διαφορετικούς χρωμοσωμικούς τόπους, οι τύπου I<br />
κερατίνες στο χρωμόσωμα 17q21.2 (εκτός της K18)<br />
και οι τύπου II στο χρωμόσωμα 12q13.13 (συμπεριλαμβανομένης<br />
της K18). 14<br />
Οι πρωτεΐνες IF εκφράζονται με μεγάλη εξειδίκευση<br />
ανά τύπο κυττάρου, οι δε κυτταροκερατίνες<br />
αντιπροσωπεύουν την τυπική κατηγορία πρωτεϊνών<br />
IF των επιθηλιακών κυττάρων. Οι κυτταροκερατίνες<br />
παίζουν μείζονα ρυθμιστικό ρόλο στην αρτιότητα και<br />
μηχανική σταθερότητα των επιθηλιακών κυττάρων<br />
και ιστών. 14 Χαρακτηριστικά των κυτταροκερατινών<br />
είναι η ετερογένεια της αλληλουχίας τους και<br />
ο σχηματισμός τετραμερών ετεροπολυμερών που<br />
περιέχουν δύο όξινες (τύπος Ι) και δύο βασικές (τύπος<br />
ΙΙ) κερατίνες. Οι συνδυασμοί αυτοί είναι ειδικοί
Change language