Jahresbericht 2001/2002 - Fritz Thyssen Stiftung

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MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN
die Vorläufer der Nervenzellen z. T. über weite Strecken durch das
Gewebe wandern (Migration), ein Vorgang, der wie die gesamte
Embryonalentwicklung von Genen gesteuert wird. Störungen der
Nervenzellmigration führen zu anormalen Anordnungen von Nervenzellen
im Gehirn, die sich – soweit sie nicht schon vor der Geburt
tödlich wirken – in Form schwerer Krankheitsbilder äußern, u. a. als
Epilepsie.
Die Entstehung eines Typs solcher anormaler Anordnungen, der sog.
Bandheterotopien, wurde kürzlich mit Mutationen in einem Gen namens
doublecortin in Verbindung gebracht. Das Produkt dieses
Gens, ein Protein namens DCX, ist ersten Befunden zufolge in den
Zellen mit den Mikrotubuli assoziiert, diese Strukturen sind an Bewegungen
der Zellen beteiligt. Wie DCX die Nevenzellmigration im
einzelnen beeinflusst, ist jedoch nicht bekannt.
Ziel des Projekts ist deshalb, die Rolle von DCX bei der Migration der
Nervenzellvorläufer genauer zu untersuchen. Der Regensburger Arbeitsgruppe
stehen zu diesem Zweck sowohl gentechnisch hergestellte,
unveränderte als auch mutierte, beliebig manipulierbare Formen
von doublecortin sowie mehrere Zellkultursysteme zur Verfügung.
Die verschiedenen genetischen Konstrukte sollen zunächst in
Nerven-Vorläuferzellen eingeschleust und zur Bildung ihrer jeweiligen
normalen bzw. veränderten Produkte veranlasst werden; durch
Beobachtung des Verhaltens der so veränderten Zellen in Zellkulturen
und in Ratten, denen Sie implantiert werden, sollen dann folgende
Fragen beantwortet werden:
– Führt die völlige Ausschaltung von doublecortin zu Migrationsstörungen?
– Führen die Mutationen von doublecortin, die man bei Patienten
mit den fraglichen Krankheiten gefunden hat, zu Migrationsstörungen?
– Beeinflussen die pathogenen Mutationen die Assoziation von
DCX mit den Mikrotubuli?
Für das Projekt „Stimulierung der α-Sekretase durch Hemmung der
Cholesterin-Biosynthese – ein Ansatz zur Behandlung der Alzheimer-
Erkrankung?“ wurden Prof. F. Fahrenholz und Dr. E. Kojro, Institut
für Biochemie, Universität Mainz, Fördermittel bewilligt.
Die Alzheimer-Krankheit ist die häufige Nerven-Verfallskrankheit
des höheren Lebensalters. Im Rahmen des Krankheitsgeschehens
wird bei genetisch entsprechend disponierten Personen ein als Amyloid-Vorläuferprotein
(APP) bezeichnetes Protein von Enzymen zum
Amyloidprotein verarbeitet, das im Gehirn pathologische Ablagerungen
(Plaques) bildet. Bei Gesunden entstehen dagegen aus APP andere,
nichtpathogene Proteine. Schon länger ist bekannt, dass die
Bildung von Amyloidprotein bei einem hohen Cholesteringehalt der
Zellen verstärkt wird. Wie die Mainzer Arbeitsgruppe nachweisen
konnte, steigt die Aktivität eines Enzyms, das die nichtpathogene
α-Sekretase