Jahresbericht 2001/2002 - Fritz Thyssen Stiftung

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MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN
und einzelnen Abschnitten der Abeta-Region von APP nachvollziehen
und dann weitere Proteine identifizieren, die mit PAT1 in Wechselwirkung
treten.
In einem dritten Teilprojekt schließlich soll mit molekular- und zellbiologischen
sowie immunologischen Methoden untersucht werden,
an welchen Stellen in der Zelle sich PAT1 normalerweise befindet,
um daraus Rückschlüsse auf seine physiologische Funktion zu ziehen.
„Cerebral Amyloid Angiopathy: Genetics, Mechanism, and Significance“
ist das Thema einer durch die Stiftung unterstützten Forschungsarbeit
von PD Dr. M. Jucker, Institut für Neuropathologie der
Universität Basel.
Bei alternden Menschen sind gelegentlich Amyloidablagerungen im
zerebralen Gefäßsystem zu beobachten (nach der englischen Bezeichnung
cerebral amyloid angiopathy auch kurz als CAA bezeichnet).
CAA kommt besonders häufig bei der Alzheimerschen Erkrankung
vor, und es besteht der Verdacht, dass diese an der Entstehung
der alzheimerschen Demenz beteiligt sein könnte. Auch bei verschiedenen
genetisch bedingten Erkrankungen kommt es gehäuft zu
solchen Ablagerungen, deren Folge unter Umständen tödliche Hirnblutungen
sein können.
Aufgrund der geringen Verfügbarkeit von Tiermodellen sind die
Fortschritte im Bereich der CAA-Forschung eher schleppend, in vergangenen
Studien hat man sich weitgehend auf natürlich vorkommende
CAA-Ablagerungen bei alternden Primaten und Hunden gestützt.
Der Arbeitsgruppe von Dr. Jucker ist es gelungen, in Plaques
und Gefäßen im Gehirn alternder transgener Mäuse, die das Amyloid-�-Vorläuferprotein
exprimieren, Amyloid-Ablagerungen nachzuweisen.
Diese ähneln denen bei alternden Menschen und Alzheimer-Patienten,
auch bei ihnen beobachtet man die Degeneration von
Nervenzellen sowie das Auftreten von Hirnblutungen im mikroskopischen
Bereich. Kürzlich konnte die Arbeitsgruppe von Dr. Jucker
zeigen, dass Hirnblutungen als seltene Nebenwirkung thrombolytischer
Therapie durch CAA als Risikofaktor begünstigt werden können.
Es gibt verschiedene autosomal dominante Formen von schwerer
CAA, bei denen man die ursächliche Mutation kennt (HCHWA-D-
Hereditary Cerebral Hemorrhage With Amyloidosis Dutch-Type,
HCHWA-I-Hereditary Cerebral Hemorrhage With Amyloidosis Iceland-Type
und die britische Form der familiären CAA – Familial British
Dementia): In allen Fällen handelt es sich um Punktmutationen,
die entweder das Amyloidvorläuferprotein A�PP (beziehungsweise
im Falle der britischen Variante das „British-Amyloid-Vorläuferprotein“
ABriPP) oder das Gen für Cystatin C betreffen. Dr. Jucker versucht
transgene Tiere zu schaffen, in denen diese drei fehlerhaften
Proteine exprimiert werden, um an ihnen der Frage nachzugehen,
auf welche Weise die erwähnten Punktmutationen zur Entstehung
CAA