Jahresbericht 2001/2002 - Fritz Thyssen Stiftung

T-Zell-
Selektion
MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN 252
lebensbedrohliche Sekundärkomplikationen wie eine Enterokolitis
oder eine Bauchfellentzündung zur Folge haben.
Projektziel ist, besser zu verstehen, welche Bedeutung die Transkriptionsfaktoren
Sox10 und Sox8 im Mausmodell für die Entwicklung
des enterischen Nervensystems haben. Sox10 ist offensichtlich
für die Entwicklung des enterischen Nervensystems essentiell. Fehlen
bei der Maus beide Sox10-Allele, so kann sich im Darm überhaupt
kein Nervensystem ausbilden. Sind die Tiere dagegen heterozygot
in bezug auf Sox10, so bilden bis zu 30 Prozent von ihnen ein
Megacolon aus. In vielen Fällen wie etwa bei der Hirschsprung-
Krankheit fehlt dann das Darmnervensystem ganz oder ist unterentwickelt,
während man in anderen Fällen trotz Megacolons im Nervensystem
des Darms keine morphologischen Veränderungen erkennen
kann. Beim Menschen findet man in Übereinstimmung mit
diesen Befunden bei Patienten, die an Morbus Hirschsprung erkrankt
sind, oder solchen, die eine Pseudoobstruktion ohne Aganglionose
zeigen, ebenfalls heterozygote Sox10-Mutationen.
Die Bedeutung von Adhäsionsmolekülen bei intrathymischen Selektionsabläufen
im Rahmen monogener und polygener Erkrankungen
des Immunsystems ist Gegenstand eines durch die Stiftung unterstützten
Forschungsvorhabens von Prof. K. Scharffetter-Kochanek,
Universitätsklinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie,
Ulm.
Die T-Zellen, eine der wichtigsten Zellpopulationen des Immunsystems,
entstehen im Thymus. Dort findet eine strenge Selektion der
neu gebildeten T-Zellen statt, und nur solche, die körperfremde Substanzen
angreifen, körpereigene aber unversehrt lassen, gelangen
ins Blut. Störungen dieser „intrathymischen Selektion“ können zu
Erkrankungen des Immunsystems (z. B. Autoimmunerkrankungen)
führen. Entscheidenden Einfluss auf den Selektionsprozess haben
spezielle Oberflächenproteine der T-Zellen, insbesondere zwei Adhäsionsmolekülarten
mit den Bezeichnungen CD11 und CD18. Mutationen
in den Genen, die den Bauplan für diese Proteine enthalten,
sollten deshalb zu Beeinträchtigungen bei der T-Zell-Selektion
führen. Prof. Scharffetter-Kochanek konnte mit gentechnischen Methoden
zwei Mausstämme herstellen, bei denen das CD18-Gen verändert
ist. In einem davon hat das Gen noch eine Restaktivität von 10
Prozent, im anderen ist es völlig inaktiv. Der erste Stamm zeigt
Symptome, die einer Psoriasis (Schuppenflechte, einer bekannten
Autoimmunkrankheit) ähneln, die Symptome des anderen ähneln
denen der Blutkrankheit Leukozyten-Adhäsionsdefizienz-Syndrom
Typ 1 (LAD1). Die beiden Stämme zeigen also bei einem unterschiedlichen
Grad der genetischen Veränderung unterschiedliche
Krankheitsbilder.
Im Rahmen des Projekts sollen die Auswirkungen des fehlerhaften
CD18-Gens auf die Reifung der T-Zellen genauer untersucht werden.
Zu diesem Zweck sollen die beiden genannten Mauslinien