Jahresbericht 2001/2002 - Fritz Thyssen Stiftung

Lysomen
MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN 256
entwicklung in der Zellmembran der Nierenzellen lokalisiert sind;
später sind sie dort nicht mehr nachweisbar. Polycystin-1 und Polycystin-2
treten untereinander in Wechselwirkung und werden dann
zur Zellmembran transportiert. Fällt Polycystin-1 jedoch wegen einer
Mutation von PKD1 aus, verbleibt auch Polycystin-2 nach seiner Synthese
im endoplasmatischen Reticulum (ER), einem System von
Kanälen im Zellinneren. Wie Prof. Walz nachweisen konnte, bindet
Polycystin-2 im ER an einen Proteinkomplex namens AP-1/PACS-1
und wird deshalb dort festgehalten. Damit stellt sich die Frage, ob
man diese Retention im ER mit Medikamentenwirkstoffen unterdrücken
kann, so dass Polycystin-2 trotz des Fehlens von Polycystin-1
zur Zellmembran transportiert werden und dort seine Funktion zumindest
teilweise erfüllen kann.
Für die Analyse des pathogenetischen Potentials des ,lysosomal apyrase
like proteins of 70kDa‘ (LALP70) am LALP70-knout-out-Mausmodell
wurden Prof. H.-P. Elsässer, Institut für klinische Zytobiologie
und Zytopathologie, Universität Marburg, Fördermittel bewilligt.
Lysosomen sind Zellorganellen, die dazu dienen, bestimmte Stoffe
innerhalb der Zelle abzubauen. Um diesen Zweck erfüllen zu können,
enthalten sie zahlreiche hydrolytische Enzyme, die als lösliche
Proteine im Lumen dieser Organellen vorkommen. Fällt eines dieser
Enzyme aufgrund genetischer Defekte aus, resultiert eine sogenannte
lysosomale Speicherkrankheit wie das Hurler-Syndrom oder
die Tay-Sachs Krankheit. Lysosomale Speichererkrankungen haben
eine schlechte Prognose und können zur Zeit nur palliativ behandelt
werden.
Neben den löslichen Hydrolasen kommen in der Membran der Lysosomen
spezifische Proteine vor, über deren Funktion man bisher nur
wenig weiß. Eines von ihnen konnte jedoch bereits mit einer Krankheit
in Verbindung gebracht werden, dem sogenannten Danon-Syndrom,
das mit Herzmuskelerkrankungen und geistiger Retardierung
einhergeht. Ein neues lysosomales Membranprotein wurde in der Arbeitsgruppe
von Prof. Elsässer entdeckt und kloniert, das „lysosomal
apyrase like protein of 70 kDa“ (LALP70). Dieses Protein ist eine
Apyrase, also ein Enzym, das Bausteine aus dem Nukleotidstoffwechsel
spaltet und möglicherweise eine Rolle bei der Rückgewinnung
von Di- und Mononukleotiden spielt. LALP70 ist die erste intrazelluläre
Apyrase, die in höheren eukaryonten Zellen gefunden
wurde. Alle anderen bekannten Apyrasen kommen an der Aussenseite
der Plasmamembran vor und sind sogenannte Ektoenzyme.
Die genaue Funktion von LALP70 sowie dessen pathogenetisches
Potential sollen an einem Maus-knock-out-Modell untersucht werden.
Hierzu ist eine genauere Kenntnis des LALP70-Gens der Maus
Voraussetzung. Bislang hatte die Arbeitsgruppe von Prof. Elsässer
nur das menschliche LALP70-Gen charakterisiert, das eine Grösse
von etwa 18 kb hat und 12 Exons enthält. Mit Hilfe verschiedener
Datenbanken, sowie durch Kartierung eines genomischen Cosmid-