Jahresbericht 2001/2002 - Fritz Thyssen Stiftung

Townes-
Brocks-
Syndrom
MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN 262
Müller, Institut für Humangenetik, Universität Gießen, und Dr. W.
Wurst, MPI für Psychiatrie, München.
Unter Kraniosynostose versteht man den vorzeitigen Verschluss einer
oder mehrerer Nähte des Schädels. Dieser vorzeitige Verschluss
führt zu Schädeldeformitäten und kann aufgrund erhöhten intracraniellen
Drucks eine neurologische und ophthalmologische Symptomatik
zur Folge haben. Die Ätiologie von Kraniosynostosen ist heterogen.
So können sowohl Umwelt- und genetische Faktoren als auch
verschiedene assoziierte Erkrankungen zu einer Kraniosynostose
führen. Ein kleiner Prozentsatz von Kraniosynostosen wird autosomal
dominant vererbt und konnte auf Mutationen in den für die Fibroblasten-Wachstumsfaktor
Rezeptoren 1,2,3 (FGFR1,2,3) kodierenden
Genen zurückgeführt werden. Bis auf wenige Ausnahmen lässt eine
bestimmte Mutation jedoch keine Aussagen über die Ausprägung einer
Kraniosynostose zu. Bei gleicher Mutation kann selbst innerhalb
einer Familie der Schweregrad der Erkrankung stark variieren, was
auf Gene schließen lässt, welche die Ausprägung der Mutation in
den FGF-Rezeptoren modifizieren.
Langfristiges Ziel des Forschungsvorhabens ist die Identifizierung
derartiger „modifier genes“ unter Verwendung von Mausmodellen.
Mutationen im FGFR2-Gen, welche beim Menschen zu Kraniosynostosen
führen, werden an entsprechender Stelle in das orthologe
FGFR2-Gen der Maus eingeführt und der Phänotyp dieser „knockin“-Mäuse
auf verschiedenem genetischen Hintergrund analysiert.
So ist zu erwarten, dass sich in Abhängigkeit vom genetischen Hintergrund
starke Unterschiede in der Ausprägung identischer Mutationen
ergeben. Durch geeignete Kreuzungen lassen sich dann chromosomale
Regionen bei der Maus identifizieren, welche für die Ausprägung
des Phänotyps eine wichtige Rolle spielen.
Die Isolierung und Analyse von Protein-Interaktionspartnern von
SALL1 und Untersuchungen zu ihrer Bedeutung hinsichtlich der Pathogenese
des Townes-Brocks-Syndroms sind Gegenstand eines
durch die Stiftung unterstützten Vorhabens von Dr. J. Kohlhase und
PD Dr. S. K. Bohlander, Institut für Humangenetik, Universität Göttingen.
Beim Townes-Brocks-Syndrom handelt es sich um ein autosomal dominant
vererbtes Fehlbildungssyndrom, das durch Fehlbildungen
von Anus, Extremitäten, Ohren und Nieren gekennzeichnet ist, weitere
Auffälligkeiten umfassen geistige Retardierung, Herzfehler,
Hirnnervenlähmungen und Nierenversagen. Die Symptomatik variiert
innerhalb einer Familie, beziehungszweise zwischen verschiedenen
Familien sehr stark. Aus Analysen an zwei betroffenen Familien
hat man den Genlocus bei 16q12.1 festmachen können. Die Göttinger
Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass Mutationen im Gen SALL1 an
der Entwicklung des Townes-Brocks-Syndroms ursächlich beteiligt
sind.