Jahresbericht 2001/2002 - Fritz Thyssen Stiftung

CHILD-
Syndrom
Keratine
MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN 260
Ghenea, Simona, et al.: The cDNA Sequence and expression of the
AAA-family peroxin genes pex-1 and pex-6 from the nematode
Caenorhabditis elegans. – In: Zoological Science. 18. 2001.
S. 675–681.
Für Untersuchungen zur molekularen Pathogenese des CHILD-Syndroms
erhält Prof. K.-H. Grzeschik, Zentrum für Humangenetik, Universität
Marburg, Fördermittel der Stiftung.
Cholesterin hat im Körper vielfältige Funktionen, beispielsweise bei
der Synthese der Steroidhormone oder beim Lipidtransport. Außerdem
ist es ein wichtiger Partner von Signalmolekülen aus der Hedgehog-Genfamilie.
Dabei ist es seine Aufgabe, diese Signalmoleküle
in Biomembranen zu verankern. Durch Membranaustausch gelangen
Signale wie das Hedgehog-Signalpeptid zu anderen Zielorten
und bestimmen somit, von wo aus Steuerungskaskaden ausgehen,
die in den Empfängerzellen Gene an- oder abschalten. Diese Signale
spielen in der frühen Embryonalentwicklung eine wichtige Rolle bei
der Festlegung der linken und rechten Körperhälfte und steuern später
die Entwicklung einer Reihe von Organen.
Fehler in der Cholesterolsynthese können die Entwicklung stark beeinträchtigen.
Ein Beispiel dafür ist das CHILD-Syndrom (CHILD ist
die englische Abkürzung für „genetisch bedingte Hemidysplasie mit
ichtyosiformer Erythrodermis und Glieddefekten“). Diese an das X-
Chromosom gekoppelte, dominante Erbkrankheit ist im männlichen
Geschlecht letal. Frauen überleben trotz des Gendefekts, weil bei ihnen
immer ein X-Chromosom inaktiviert wird. Allerdings geht das
Syndrom bei heterozygoten Merkmalsträgern mit einer auf eine Körperhälfte
beschränkten Verkleinerung von Gehirn, Lunge, Herz,
Gliedmaßen und Skelett sowie einem entzündlichen Naevus der
Haut dieser Körperhälfte einher. Wie es dazu kommt ist unklar. Man
vermutet aber, dass dabei sowohl die X-Inaktivierung als auch die
Links-Rechts-Determination eine Rolle spielen.
Wie Prof. Grzeschik nachweisen konnte, wird das CHILD-Syndrom
durch Mutationen im NSDHL-Gen ausgelöst, das ein Enzym für die
Cholesterolsynthese codiert. Aufgrund dieses Fehlers kann Cholesterol
nicht mehr an das Signalmolekül gekoppelt werden. Prof.
Grzeschik geht davon aus, dass Zwischenprodukte aus der Cholesterolsynthese,
die aufgrund des Enzymblocks anfallen, die für die Entwicklung
essentielle Hedgehog-Signalkaskade blockieren. In einer
Reihe von Untersuchungen soll geklärt werden, ob sich die Krankheitssymptome
durch diesen Ausfall des Signals erklären lassen.
„Generation of Mouse Models für Ichthyosis Hystrix and Epidermolytic
Hyperkeratosis“ ist Gegenstand eines durch die Stiftung unterstützten
Forschungsvorhabens von Prof. T. M. Magin und Dr. J. Reichelt,
Institut für Physiologische Chemie, Universität Bonn.
Die Keratine sind eine vielgestaltige Gruppe von Proteinen, die zur
mechanischen Festigkeit der Zellen beitragen und deshalb insbeson-