Jahresbericht 2001/2002 - Fritz Thyssen Stiftung

APP
MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN 240
Proteinverarbeitung begünstigt, wenn man die Zellen mit einem
Cholesterin senkenden Wirkstoff (Statin) behandelt. Dieses Enzym,
eine so genannte α-Sekretase, stellt damit einen wichtigen Ansatzpunkt
dar, wenn man die Bildung des pathogenen Amyloidproteins
verhindern oder zumindest verlangsamen will.
Es soll daher an Zellkulturen sowie im Tiermodell untersucht werden,
welcher Mechanismus die Aktivitätssteigerung der α-Sekretase
bewirkt. Besonders naheliegend ist die Annahme, dass ein verminderter
Cholesterinspiegel für eine verstärkte Expression des α-Sekretase-Gens
ADAM 10 sorgt. Zur Überprüfung dieser Hypothese hat
die Mainzer Arbeitsgruppe inzwischen den Promotor des Gens kloniert.
Dr. S. Kins, ZMBH-Zentrum für Molekulare Biologie, Universität Heidelberg,
erhält Förderungsmittel der Stiftung für die Charakterisierung
der axonalen Sortierungssequenz von APP und Identifizierung
der zugrunde liegenden molekularen Sortierungsmaschinerie.
Im Verlauf der Alzheimer-Krankheit sammelt sich ein Protein namens
Abeta im Gehirn an, und Nervenzellen werden zerstört. Abeta
entsteht durch Spaltung aus einem Vorläuferprotein namens APP,
das normalerweise in den Zellmembranen angesiedelt ist und dort
eine physiologische Funktion erfüllt. Der Anteil des APP-Moleküls,
der durch die Spaltung zu Abeta wird, dient vermutlich als Signal,
das von den Molekültransportmechanismen im Inneren der Nervenzellen
und insbesondere ihrer Fortsätze (Axone) erkannt wird und
nach der Synthese des Proteins für dessen Transport an die richtige
Stelle in den Zellen sorgt. Auch ein Protein namens PAT1, dessen
Funktion bisher nicht näher bekannt ist, tritt mit dem gleichen Abschnitt
von APP in Wechselwirkung. Vermutlich ist an den Wechselwirkungen
aber nicht der gesamte Abeta-Abschnitt des APP-Moleküls
beteiligt, sondern nur ein Teil davon.
Dr. Kins will genauer untersuchen, welcher Abschnitt von APP für
die Wechselwirkungen mit den zellulären Transportmechanismen
notwendig ist und wie diese Transportmechanismen im einzelnen
aussehen. Zu diesem Zweck sollen Nervenzellen in Gewebekultur
mit gentechnischen Methoden zur Produktion von Proteinen veranlasst
werden, deren Molekülkette zum Teil zu einem anderen, ebenfalls
in den Nervenzellen transportierten und leicht nachweisbaren
Protein entspricht, andererseits aber auch genau definierte Abschnitte
aus der Abeta-Region von APP enthält. Dazu sollen jeweils
andere Abschnitte der Abeta-Region benutzt werden, und dann soll
jeweils mit zellbiologischen und immunologischen Verfahren überprüft
werden, ob der Transport noch stattfindet und ob der betreffende
Abschnitt demnach das Transportsignal beinhaltet.
Im zweiten Teil des Projektes möchte Dr. Kins herausfinden, welche
Funktion das Protein PAT1, das ebenfalls an die Abeta-Region von
APP bindet, in den Zellen erfüllt. Zu diesem Zweck möchte er mit
gentechnischen Methoden die Wechselwirkungen zwischen PAT1