Jahresbericht 2001/2002 - Fritz Thyssen Stiftung

Transposition
MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN 264
stirbt. Eine Beeinträchtigung der Checkpoint-Mechanismen, die
natürlich ebenfalls von Mutationen betroffen sein können, ist eine
wichtige Ursache der Krebsentstehung.
In diesem Zusammenhang spielt ein Protein namens Myc eine wichtige
Rolle: es reguliert die Aktivität zahlreicher Gene und kann ihre
Ausprägung sowohl verstärken als auch unterdrücken. Die Myc-
Menge ist in vielen Tumorzellen gegenüber dem Normalgewebe erhöht.
Prof. Eilers und Prof. Möröy haben ein weiteres Protein namens
Miz-1 entdeckt, das sich in den Zellen mit Myc verbinden kann;
außerdem haben sie nachgewiesen, dass Miz-1 in Verbindung mit
Myc die Reaktion der Zellen auf DNA-Schäden beeinflusst. Auf
Grund der bisherigen Arbeiten vermuten sie, dass Myc über die
Wechselwirkungen mit Miz-1 in die Checkpoint-Mechanismen eingreift
und so zur Krebsentstehung beiträgt. Diese Hypothese soll im
Rahmen des Forschungsvorhabens überprüft werden.
Dr. G. Schumann, Heinrich-Pette-Institut für Experimentelle Virologie
und Immunologie, Universität Hamburg, erhält Fördermittel zur
Untersuchung der Regulation von Transkription und Retrotransposition
des menschlichen poly(A)-Retrotransposons LINE1.
Die im Jahre 2001 veröffentlichte Sequenz des humanen Genoms
führte die große Bedeutung des poly(A)-Retrotransposons LINE1 (L1)
für Organisation, Struktur und Evolution des Genoms beeindruckend
vor Augen. L1 ist der aktivste Vertreter der Gruppe der sogenannten
mobilen genetischen Elemente, die in der Lage sind, Kopien ihrer eigenen
DNA in nahezu beliebige Orte innerhalb des menschlichen
Genoms „springen“ zu lassen. Diesen Vorgang bezeichnet man als
Retrotransposition. „Landet“ ein derartiges mobiles Element innerhalb
oder in unmittelbarer Nähe eines Gens, so wird dieses häufig in
seiner Funktion beeinträchtigt. Die Folge sind dann – je nachdem,
welches Gen betroffen ist – unterschiedliche genetische Erkrankungen
wie Hämophilie oder muskuläre Dystrophie. Insgesamt wurden
bisher 21 unterschiedliche genetische Erkrankungen identifiziert,
die auf die Aktivität der L1-Elemente zurückzuführen sind. Das
menschliche Genom besitzt ca. 1 Million Kopien dieses Elements,
von denen jedoch nur 61 zur Transposition befähigt sind. Dabei wird
L1 zunächst in RNA umgeschrieben, und mit dieser RNA als Matrize
wird eine neue L1-Kopie gebildet, die dann an anderer Stelle im Genom
eingebaut wird. Die Gene, welche die für diesen Prozess essentiellen
Enzyme kodieren, sind auf L1 selbst kodiert.
Eines der Ziele ist es, die Regulation dieser Gene genauer zu analysieren.
Ohne diese Regulation würde das menschliche Genom mit
Retrotranspositionsereignissen überschwemmt werden, was zu einer
dramatischen Steigerung genetischer Erkrankungen führen würde.
Es war bekannt, dass die Aktivität des auf L1 lokalisierten Promotors
durch die Anheftung von Methylgruppen unterdrückt wird, und Dr.
Schumann will die Frage klären, welcher Mechanismus hierfür verantwortlich
ist. In Zellkulturexperimenten konnte gezeigt werden,