Abbas 8ed - Imunologia Celular e Molecular

Estrutura, Produção e Receptores de Quimiocinas
Existem cerca de 50 quimiocinas humanas, todas as quais são polipeptídios de 8 a
10 kD que contêm duas alças dissulfeto internas. As quimiocinas estão classificadas
em quatro famílias baseadas no número e localização de resíduos N-terminais de
cisteína. As duas principais famílias são as quimiocinas CC (também chamadas de β),
onde os dois resíduos de cisteína são adjacentes, e a família CXC (ou α), onde estes
resíduos são separados por um aminoácido. Essas diferenças se correlacionam com
a organização das subfamílias em grupos de genes separados. Poucas quimiocinas
adicionais têm uma única cisteína (família C) ou duas cisteínas separadas por três
aminoácidos (CX3C). As quimiocinas foram originalmente denominadas com base
em como elas foram identificadas e quais respostas eram disparadas, mas uma
nomenclatura padrão foi adotada, levando em conta os receptores aos quais as
quimiocinas se ligam (Tabela 3-2). Embora existam exceções, o recrutamento de
neutrófilos é mediado principalmente pelas quimiocinas CXC, o recrutamento de
monócitos é mais dependente das quimiocinas CC e o recrutamento de linfócitos é
mediado por ambas as quimiocinas CXC e CC.
As quimiocinas das subfamílias CC e CXC são produzidas pelos leucócitos e por
vários tipos de células teciduais, tais como células endoteliais, células epiteliais e
fibroblastos. Em muitas destas células, a secreção das quimiocinas é induzida pelo
reconhecimento dos microrganismos através de vários receptores celulares do
sistema imune inato, conforme discutido no Capítulo 4. Além disso, as citocinas
inflamatórias, incluindo TNF, IL-1 e IL-17, induzem a produção de quimiocinas. Várias
quimiocinas CC também são produzidas por células T ativadas, fornecendo uma
ligação entre a imunidade adaptativa e o recrutamento de leucócitos inflamatórios.
Os receptores para quimiocinas pertencem à superfamília de receptores de
sete domínios transmembranares acoplados à proteína G e ligados ao
trifosfato de guanosina (GTP) (GPCR). Estes receptores iniciam respostas
intracelulares através de protepinas G triméricas associadas. As proteínas G
estimulam alterações no citoesqueleto e a polimerização de actina e filamento de
miosina, resultando em motilidade celular aumentada. Como discutido previamente,
estes sinais também alteram a conformação das integrinas da superfície das células e
aumentam a afinidade das integrinas por seus ligantes. Os receptores das
quimiocinas podem ser rapidamente regulados negativamente com a exposição à
quimiocina, e este deve ser o provável mecanismo para o término das respostas.
Diferentes combinações de receptores de quimiocinas são expressas em
diferentes tipos de leucócitos, o que resulta em padrões distintos de
migração dos leucócitos. Existem 10 receptores distintos para as quimiocinas CC
(chamados de CCR1 ao CCR10), seis para as quimiocinas CXC (chamados de
CXCR1 ao CXCR6) e um para CX3CL1 (chamado de CX3CR1) (Tabela 3-2). Os
receptores de quimiocinas são expressos em todos os leucócitos, com o maior