Abbas 8ed - Imunologia Celular e Molecular

(Caps. 13 e 16); os anticorpos IgE também medeiam as reações de
hipersensibilidade imediata (alergias) (Cap. 20). Os helmintos provavelmente
influenciam a diferenciação de células TFH e induzem as células T auxiliares a
produzir citocinas do tipo TH2 durante a reação do centro germinativo.
Além disso, as células B em diferentes locais anatômicos mudam para diferentes
isotipos, em parte por causa das citocinas localmente produzidas. Especificamente,
as células B em tecidos de mucosa mudam para IgA, que é a classe de anticorpos
mais eficientemente transportada através de epitélios para as secreções mucosas,
onde participa da defesa contra os microrganismos que tentam entrar através dos
epitélios (Cap. 14). A mudança para IgA é estimulada pelo fator transformante de
crescimento-β (TGF-β), produzido por muitos tipos celulares, incluindo células T
auxiliares, na mucosa e em outros tecidos. As citocinas da família do TNF, BAFF e
APRIL, também estimulam a mudança para IgA. Como essas citocinas são
produzidas por células mieloides, elas podem estimular respostas de IgA na ausência
da ajuda de células T. Alguns indivíduos que herdam variantes mutantes do gene
TACI, que codifica um receptor para essas citocinas, apresentam uma deficiência
selectiva de IgA (Cap. 21).
Os sinais do CD40 trabalham em conjunto com as citocinas para induzir a
troca de isotipo. A ligação do CD40 induz a enzima deaminase induzida por
ativação (AID, do inglês, Activation-induced Deaminase) que, como veremos
mais adiante, é crucial tanto para troca de isotipo como da maturação de
afinidade. A exigência de sinalização do CD40 e da AID para promover a troca de
isotipo em células B foi bem documentada graças à análise de camundongos e
humanos com deficiências em CD40, do ligante de CD40 ou de AID. Em todos esses
casos, a resposta de anticorpos a antígenos proteicos é dominada por anticorpos IgM
e há troca limitada para outros isotipos.
O mecanismo molecular da troca de isotipo é um processo chamado de
recombinação de troca, no qual o DNA da cadeia pesada de Ig em células B é
cortado e recombinado de modo que um éxon VDJ previamente formado, que
codifica o domínio V, é posto em uma posição adjacente a uma região C
subsequente e o DNA intercalado entre essas regiões é excluído (Fig. 12-15).
Esses eventos de recombinação de DNA envolvem sequências de nucleotídeos
denominadas de regiões de troca, que estão localizadas nos íntrons entre os
segmentos J e C, nas extremidades 5’ de cada lócus CH, com exceção do gene δ.
As regiões de troca possuem um comprimento de 1 a 10 kilobases, numerosas
repetições em série de sequências de DNA ricas em GC e são encontradas na
porção inicial de todos os genes da cadeia pesada. A porção inicial de cada região
de troca é um pequeno éxon chamado de éxon I (iniciador de transcrição), precedido
por uma região I, promotora. Os sinais das citocinas e do CD40 induzem a transcrição
de uma determinada região I promotora lendo um éxon I, a região de troca e éxons
CH adjacentes. Estes transcritos são conhecidos como transcritos da linha