Abbas 8ed - Imunologia Celular e Molecular

icos em leucina causa interações físicas entre as moléculas do TLR e a formação de
dímeros de TLR. O repertório de especificidades do sistema TLR é estendido pela
habilidade dos TLRs de heterodimerizar um com o outro. Por exemplo, dímeros de
TLR2 e TLR6 são necessários para respostas ao peptidoglicano.
Especificidades dos TLRs também são influenciadas por várias moléculas não TLR
acessórias. Isso é mais bem definido para a resposta do TLR4 ao LPS. O LPS
primeiro se liga à proteína solúvel de ligação do LPS no sangue ou fluido extracelular,
e este complexo serve para facilitar a distribuição do LPS para a superfície da célula
respondedora. Uma proteína extracelular denominada MD2 (do inglês myeloid
differentiation protein 2) se liga ao componente lipídio A do LPS, formando um
complexo que, então, interage com o TLR4 e inicia a sinalização. Outra proteína
denominada CD14 também é necessária para uma sinalização eficiente induzida
pelo LPS. O CD14 é expresso pela maioria das células (exceto células endoteliais)
como uma proteína solúvel ou uma proteína de membrana ligada ao
glicofosfatidilinositol. Ambos CD14 e MD2 também podem se associar a outros TLRs.
Assim, combinações diferentes de moléculas acessórias nos complexos TLR podem
servir para ampliar a quantidade de produtos microbianos que podem induzir
respostas imunes inatas.
Os TLRs são encontrados na superfície celular e nas membranas
intracelulares e são, então, capazes de reconhecer microrganismos em
diferentes localizações celulares (Fig. 4-2). Os TLRs 1, 2, 4, 5 e 6 são expressos
na membrana plasmática, onde eles reconhecem vários PAMPs no meio ambiente
extracelular. Alguns dos estímulos microbianos mais potentes para as respostas
imunes inatas se ligam a esses TLRs da membrana plasmática, tais como LPS
bacteriano e ácido lipoteitoico, que são reconhecidos pelos TLRs 4 e 2,
respectivamente. Em contrapartida, os TLRs 3, 7, 8 e 9 são expressos principalmente
dentro das células no retículo endoplasmático e nas membranas endossomais, onde
eles detectam vários ligantes ácidos nucleicos diferentes que são típicos dos
microrganismos, mas não mamíferos, como discutido anteriormente (Fig. 4-2). Estes
incluem RNA de dupla fita, que se liga ao TLR3, e motivos de CpG não metilados, que
se ligam ao TLR9. TLR7 e TLR8 reconhecem RNA de fita simples, e TLR9 reconhece
DNA de fita simples ou fita dupla; esses ácidos nucleicos ligantes não são únicos aos
microrganismos, mas suas localizações nos endossomas provavelmente refletem a
origem dos micror- ganismos. Isso ocorre porque o RNA e o DNA da célula do
hospedeiro normalmente não estão presentes nos endossomas, mas RNA e DNA
microbianos podem terminar em endossomas de neutrófilos, macrófagos ou células
dendríticas quando os microrganismos são fagocitados por essas células. Então, os
TLRs endossomais podem distinguir ácidos nucleicos de células normais dos ácidos
nucleicos microbianos com base na localização celular destas moléculas. Uma
proteína no retículo endoplasmático chamada de UNC-93B é necessária para a
localização endossomal e o funcionamento apropriado dos TLRs 3, 7, 8 e 9. Uma