Abbas 8ed - Imunologia Celular e Molecular

ativação de ubiquitina ligases que degradam proteínas de
sinalização. A célula T permanece viável, mas não é capaz
de responder ao autoantígeno. CD, célula dendrítica.
• A transdução de sinal induzida pelo TCR é bloqueada em células anérgicas.
Os mecanismos deste sinal de bloqueio não são completamente conhecidos. Em
diferentes modelos experimentais, atribui-se esse sinal à expressão diminuída de
TCR (talvez em virtude da degradação aumentada; ver posteriormente) e ao
recrutamento de moléculas inibitórias, como as tirosinofosfatases, para o complexo
TCR.
• O reconhecimento de autoantígenos pode ativar as ubiquitinas ligases
celulares, que ubiquitinam as proteínas associadas ao TCR e as direcionam
para a degradação proteolítica nos proteossomos ou lisossomos. O
resultado final é a perda dessas moléculas de sinalização e ativação defeituosa
das células T (Cap. 7, Fig. 7-22). Uma ubiquitina ligase importante para as células
T é chamada de Cbl-b. Camundongos deficientes para a proteína Cbl-b mostram
proliferação espontânea de células T e manifestações de autoimunidade,
sugerindo que essa enzima está envolvida na manutenção da não responsividade
da célula T aos autoantígenos. Ainda não se sabe por que o reconhecimento de
autoantígenos (que ocorre tipicamente sem forte coestimulação) ativa essas
ubiquitina ligases, enquanto antígenos externos que são reconhecidos com
coestimulação as ativam muito menos, ou simplesmente não o fazem.
• Quando as células T reconhecem autoantígenos, estas podem engajar
receptores inibitórios da família CD28, cuja função é inibir as respostas da
célula T. As funções dos receptores inibitórios de células T mais conhecidos
encontram-se descritas na seção adiante.
Regulação das Respostas das Células T por Receptores Inibitórios
Introduziu-se anteriormente o conceito geral de que o resultado do reconhecimento
do antígeno pelas células T, particularmente as células CD4 + , é determinado por um
equilíbrio entre a atividade de receptores de ativação e de inibição. Embora tenham
sido descritos muitos receptores de inibição, há dois destes cujos papéis fisiológicos
estão mais bem estabelecidos na autotolerância: o CTLA-4 e o PD-1. Estudos sobre
esses receptores inibitórios aumentaram o entendimento a respeito dos mecanismos
de tolerância, levando a novas abordagens terapêuticas para a manipulação das
respostas imunológicas. As funções e os mecanismos de ação desses receptores
serão discutidos adiante.
CTLA-4. O CTLA-4 é um membro da família de receptores CD28 (Fig. 9-5) e,
assim como o receptor de ativação CD28, liga-se às moléculas B7. Explica-se a
importância do CTLA-4 na indução da tolerância através do achado de que
camundongos deficientes para CTLA-4 desenvolvem ativação descontrolada dos