Abbas 8ed - Imunologia Celular e Molecular

de função no NOD2 que podem aumentar a sinalização do NOD levam à doença
inflamatória crônica denominada síndrome de Blau.
A subfamília de NLRP dos receptores do tipo NOD respondem aos PAMPs e
DAMPS citosólicos com formação de complexos de sinalização chamados de
inflamassomas, que geram formas ativas das citocinas inflamatórias IL-1 e IL-
18 (Fig. 4-4). Existem 14 NRLPs (família NLR, proteínas contendo domínio pirina), a
maioria dos quais compartilha um domínio efetor de pirina, denominado assim em
razão da raiz grega piro, que significa “calor”, porque foi primeiro identificado em um
gene mutado que está associado a uma doença febril herdada. Os inflamassomas
que contêm três desses NLRPs – IPAF/NLRC4, NLRP3 (também chamado de
criopirina) e NLRP1 – têm sido bem estudados. Quando esses NLRPs são ativados
pela presença de produtos microbianos ou mudanças na quantidade de moléculas
endógenas ou íons no citosol, eles se ligam a outras proteínas por meio de interações
homotípicas entre os domínios estruturais compartilhados, formando, assim, o
complexo do inflamassoma. Por exemplo, após a ligação de um ligante, múltiplas
proteínas NLRP3 idênticas interagem para formar um oligômero e cada proteína
NLRP3 no oligômero se liga a uma proteína adaptadora chamada de ASC. Os
adaptadores se ligam, então, a uma forma precursora inativa da enzima caspase-1
por meio de interações dos domínios de recrutamento da caspase em ambas as
proteínas. As caspases são proteases com resíduos de cisteína em seus locais ativos
que clivam substratos proteicos nos resíduos de aspartato. A caspase-1 se torna ativa
somente após o recrutamento para o complexo inflamassoma. Embora várias outras
caspases participem em uma forma de morte células chamada apoptose (Cap. 15), a
principal função da caspase-1 é a clivagem para formar precursoras citoplasmáticas
inativas de duas citocinas homólogas chamadas de IL-1β e IL-18. A clivagem da
caspase-1 gera formas ativas dessas citocinas, que, então, deixam a célula e
realizam várias funções pró-inflamatórias. Descreveremos a ação destas citocinas e a
resposta inflamatória em detalhes mais adiante neste capítulo. Basta afirmar aqui que
a inflamação induzida pela IL-1 serve como uma função protetora contra os
microrganismos que incitam a formação do inflamassoma.