Abbas 8ed - Imunologia Celular e Molecular

complexos de actina-miosina localizados abaixo da membrana plasmática, que
conduz para a desmontagem do complexo. Isto permite que os grânulos
citoplasmáticos entrem em contato com a membrana plasmática. A membrana
granular do mastócito, então se funde com a membrana plasmática, um processo
que é mediado pelos membros da família das proteínas SNARE, que estão
envolvidos em muitos outros eventos de fusão da membrana. Diferentes proteínas
SNARE presentes nas membranas plasmáticas e granulares interagem para
formar um complexo multimérico que catalisa a fusão. A formação dos complexos
SNARE é regulada por várias moléculas acessórias, incluindo as Rab 3 guanosina
trifosfatases e quinases associadas a e as Rab fosfatases. Nos mastócitos em
repouso, essas moléculas regulatórias inibem a fusão da membrana dos grânulos
dos mastócitos com a membrana plasmática. Na ligação cruzada do Fc RI o
resultado do aumento na concentração citoplasmática de cálcio e a ativação de
PKC bloqueiam as funções reguladoras das moléculas acessórias. Além disso, as
proteínas do sensor de cálcio respondem às elevadas concentrações de cálcio
pela promoção da formação do complexo SNARE e fusão da membrana. Após a
fusão da membrana, o conteúdo dos grânulos dos mastócitos é liberado para o
meio extracelular. Este processo pode ocorrer em poucos segundos de ligação
cruzada do Fc RI, e pode ser visualizado morfologicamente pela perda dos
grânulos densos dos mastócitos (Fig. 20-4).
As ações biológicas dos mediadores liberados na degranulação dos mastócitos
são descritas mais adiante.
• Produção de mediadores lipídicos. A síntese de mediadores lipídicos é
controlada pela enzima fosfolipase A2 citossólica (PLA2) (Fig. 20-5). Esta enzima é
ativada por dois sinais: elevação de cálcio citoplasmático e fosforilação catalisada
por uma proteína ativada por mitógeno (MAP) quinase, tais como a quinase ativada
por receptor extracelular (ERK). A ERK é ativada como consequência de uma
cascata de quinases iniciada através das ITAMs do receptor, provavelmente
usando as mesmas como intermediárias nas células T (Cap. 7). Uma vez ativada,
a PLA2 hidrolisa os fosfolípidos da membrana para liberar substratos que são
convertidos mais tarde por cascatas de enzimas para os mediadores finais. O
principal substrato é o ácido araquidônico, o qual é convertido pela ciclo-oxigenase
ou lipoxigenase em diferentes mediadores (discutido mais tarde).
• Produção de citocinas. A secreção de citocinas por mastócitos ativados é uma
consequência da a transcrição de genes de citocinas recém-induzida. Os eventos
bioquímicos que regulam a transcrição de genes de citocinas nos mastócitos
parecem ser semelhantes aos eventos que ocorrem nas células T. O recrutamento
e ativação de várias moléculas adaptadoras e quinases em resposta a ligação
cruzada do Fc RI levam à translocação nuclear do fator nuclear de células T
ativadas (NFAT) e do fator nuclear kB (NF-kB), bem como a ativação da proteína de
ativação 1 (AP-1) por proteínas quinases, tais como c-Jun N-terminal quinase.