Abbas 8ed - Imunologia Celular e Molecular

chamada de anticorpo humano anticamundongo (HAMA). Esses anticorpos Ig
bloqueiam a função ou aumentam a eliminação do anticorpo monoclonal injetado e
também podem causar um distúrbio denominado doença do soro (Cap. 19).
Técnicas de engenharia genética têm sido usadas para expandir a utilidade dos
anticorpos monoclonais. Os DNAs complementares (cDNAs) que codificam as
cadeias polipeptídicas de um anticorpo monoclonal podem ser isolados de um
hibridoma, e esses genes podem ser manipulados in vitro. Como discutido
anteriormente, somente porções pequenas da molécula do anticorpo são
responsáveis pela ligação ao antígeno; a molécula remanescente do anticorpo pode
ser parte de uma malha. Esta organização estrutural permite que segmentos de DNA
que codificam os locais de ligação do antígeno de um anticorpo monoclonal murino
sejam inseridos no cDNA que codifica uma proteína de mieloma humano, criando um
gene híbrido. Quando ele é expresso, a proteína híbrida resultante, que retém a
especificidade antigênica do monoclonal murino original, mas tem a estrutura da Ig
humana, é referida como um anticorpo humanizado. Anticorpos monoclonais
humanos completos também são utilizados na clínica. Estes são derivados utilizando
métodos de apresentação ou em camundongos com células B expressando
transgenes humanos de Ig. Anticorpos humanizados são muito menos propensos do
que monoclonais de camundongo a parecerem estranhos em humanos e induzir
respostas antianticorpo. Entretanto, uma proporção de indivíduos que recebem
anticorpos monoclonais completamente humanizados para terapia desenvolve
anticorpos de bloqueio, por razões desconhecidas.
Síntese, montagem e expressão das moléculas de Ig
As cadeias pesadas e leves da imunoglobulina, assim como a maioria das proteínas
secretadas e de membrana, são sintetizadas em ribossomas ligados à membrana no
retículo endoplasmático rugoso. A proteína é translocada para o retículo
endoplasmático, e as cadeias pesadas da Ig são N-glicosiladas durante o processo
de translocação. A dobra apropriada das cadeias pesadas da Ig e sua montagem
com as cadeias leves são reguladas por proteínas residentes no retículo
endoplasmático chamadas de chaperones. Essas proteínas, que incluem a calnexina
e a molécula BiP (proteína de ligação), se ligam a polipeptídios Ig recentemente
sintetizados e garantem que eles sejam retidos ou alvo para a degradação, a menos
que dobrem apropriadamente e se encaixem em moléculas de Ig completas. A
associação covalente das cadeias pesadas e leves, estabilizada pela formação de
pontes dissulfeto, é parte do processo de montagem e também ocorre no retículo
endoplasmático. Após a montagem, as moléculas de Ig são liberadas dos
chaperones, transportadas para a cisterna do complexo de Golgi em que
carboidratos são modificados e, então, encaminhadas para a membrana plasmática
em vesículas. Anticorpos da forma membranar são ancorados na membrana