Abbas 8ed - Imunologia Celular e Molecular

Se a célula T naïve é ativada pelo antígeno no linfonodo, a reexpressão do S1PR1
é suprimida por vários dias e, assim, a habilidade das células em deixar o tecido
linfoide em resposta a um gradiente de S1P é retardada. Esta supressão de S1PR1 é
controlada em parte por citocinas chamadas de interferons de tipo I que são
expressos durante as respostas imunes inatas às infecções, como abordaremos no
Capítulo 4. Juntos, a estimulação antigênica e os interferons aumentam a expressão
de uma proteína de membrana da célula T denominada CD69, que se liga ao S1PR1
e reduz sua expressão na superfície celular. Então, a célula T ativada se torna
transientemente insensível ao gradiente de S1P. Isso permite que as células T
ativadas por antígeno permaneçam no órgão linfoide e sofram expansão clonal e
diferenciação em células T efetoras, um processo que pode perdurar por vários dias.
Quando a diferenciação em células efetoras está completa, as células perdem o
CD69, reexpressam o S1PR1 e se tornam responsivas ao gradiente de concentração
de S1P, que medeia a saída das células do linfonodo.
O S1P e o S1PR1 também são necessários para que a célula T naïve madura saia
do timo e migração das células B secretoras de anticorpo dos órgãos linfoides
secundários.
Nossa compreensão sobre o papel do S1P e do S1PR1 no trânsito da célula T é
baseada em grande parte em estudos com um fármaco denominado fingolimod
(FTY720), que se liga ao S1PR1 e causa sua regulação negativa na superfície da
célula. O fingolimod bloqueia a saída da célula T dos órgãos linfoides e, desse modo,
age como um fármaco imunossupressor. Ele está aprovado para o tratamento da
esclerose múltipla, uma doença autoimune do sistema nervoso central, e existe
grande interesse no uso do fingolimod e outros fármacos com um mecanismo de
ação similar para tratar várias doenças autoimunes e rejeição a transplantes.
Evidências experimentais adicionais para o papel central do S1P no trânsito da célula
T naïve provêm de estudos com camundongos com ablação genética do S1PR1.
Nestes camundongos, existe uma falha das células T em saírem do timo e popularem
os órgãos linfoides secundários. Se as células T naïve de camundongos knockout
em S1PR1 são injetadas na circulação de outro camundongo, as células entram nos
linfonodos, mas são incapazes de sair.
Recirculação de Células Através de outros Tecidos
Linfoides
A chegada da célula T naïve aos tecidos linfoides associados ao intestino, incluindo
placas de Peyer e linfonodos mesentéricos, é fundamentalmente similar à chegada a
outros linfonodos e invoca interações das células T com as HEVs. Como em outros
tecidos, essas interações são mediadas por selectinas, integrinas e quimiocinas. Uma
característica particular da chegada da célula T naïve aos linfonodos periféricos e às
placas de Peyer é a contribuição da molécula MadCAM-1 da superfamília de Ig