Abbas 8ed - Imunologia Celular e Molecular

anteriormente como um mecanismo para a morte de células T autorreativas. A falha
desta via de tolerância periférica da célula B pode contribuir para a autoimunidade
causada por mutações nos genes Fas e FasL em camundongos, assim como em
pacientes com ALPS, conforme discutido anteriormente.
• Sinalização através de receptores inibitórios. Células B que reconhecem
autoantígenos com baixa afinidade podem ser impedidas de responder através do
acoplamento de vários receptores inibitórios. A função desses receptores inibitórios
é definir um limiar para ativação da célula B, o que permite respostas a antígenos
externos com ajuda da célula T, mas não respostas a autoantígenos. Esse
mecanismo de tolerância periférica foi revelado por estudos que mostravam que
camundongos com defeitos na tirosinofosfatase SHP-1, na Lyn tirosinoquinase e no
receptor inibitório CD22 desenvolviam autoimunidade. Domínios ITIM localizados
na cauda citoplasmática do CD22 são fosforilados pela Lyn e, em seguida, esse
receptor inibitório recruta a SHP-1, atenuando a sinalização do receptor de célula
B. Entretanto, ainda não se sabe quando receptores inibitórios como o CD22 são
envolvidos e quais ligantes eles reconhecem.
Muito se tem aprendido acerca dos mecanismos de tolerância em linfócitos T e B,
principalmente pelo uso de modelos animais como camundongos geneticamente
modificados. A utilização dessa ferramenta para compreender os mecanismos de
tolerância a diferentes autoantígenos em indivíduos normais e para definir por que
a tolerância falha, dando início a doenças autoimunes, é uma área de investigação
ativa.
Tolerância induzida por antígenos proteicos externos
Antígenos externos podem ser administrados de maneira que induzam,
preferencialmente, a tolerância em detrimento das respostas imunológicas.
Entender como induzir a tolerância por meio da administração de antígeno é a chave
para desenvolver a tolerância antígeno-específica como uma estratégia de tratamento
para doenças imunológicas. Em geral, antígenos proteicos administrados por via
cutânea com adjuvantes favorecem a imunidade, ao passo que doses altas de
antígenos administradas sem adjuvantes tendem a induzir tolerância. A provável
razão para isso é que os adjuvantes estimulam respostas imunológicas inatas e a
expressão de coestimuladores nas APCs; na ausência desses sinais secundários,
as células T que reconhecem o antígeno podem tornar-se anérgicas, morrer ou
diferenciar-se em células regulatórias. Muitas outras características dos antígenos e a
forma como são administrados podem influenciar o equilíbrio entre a imunidade e a
tolerância (Tabela 15-1).
Frequentemente, a administração oral de um antígeno proteico leva à supressão
das respostas imunológicas humorais e mediadas por célula para a imunização com
esse mesmo antígeno. Este fenômeno, chamado de tolerância oral, foi discutido no