Abbas 8ed - Imunologia Celular e Molecular

inflamatórias contra microrganismos comensais no intestino. Estima-se que a
proporção de Treg FoxP3 + entre as células CD4 + é aproximadamente 2 vezes maior
na lâmina própria do que em outros tecidos linfoides periféricos. Muitas dessas
células Treg provavelmente são induzidas no intestino em resposta a antígenos
encontrados localmente e, portanto, pertencem à categoria de Treg periférica
(Cap. 15). Os fatores que contribuem para a geração dessas Treg incluem células
dendríticas CD103 + , produção local de ácido retinoico (que promove expressão de
FoxP3) e produção local de TGF-β (que também promove a expressão de FoxP3 e
inibe a geração de células TH1 e TH2). Como discutido no Capítulo 15, acredita-se
que as Treg suprimam as respostas imunes por vários mecanismos. Desses, o
mecanismo dominante no intestino parece ser a produção da citocina
imunossupressora IL-10, conforme abordado a seguir.
Várias citocinas, incluindo TGF-β, IL-10 e IL-2, parecem ter papéis cruciais
na manutenção da homeostase no sistema imune do intestino e deficiências
nessas citocinas ou em seus receptores resultam na inflamação intestinal
patológica. Muito do conhecimento da regulação mediada por citocinas no intestino
provém de estudos com camundongos deficientes para os genes de citocinas ou de
receptores de citocinas. Uma característica principal do fenótipo de camundongos
deficientes em TGF-β, IL-10, receptor de IL-10, IL-2 e receptor de IL-2 é a inflamação
descontrolada no intestino. Mutações nos genes que codificam IL-10 e o receptor de
IL-10 também estão associadas à colite grave em crianças, confirmando a
importância da IL-10 em prevenir a inflamação intestinal patológica em humanos. A
inflamação descontrolada observada no intestino na ausência dessas citocinas ou de
seus receptores é mais provavelmente causada por respostas imunes inatas e
adaptativas à flora comensal do intestino, uma vez que a inflamação não ocorre em
camundongos criados em condições livres de patógenos.
As fontes celulares das citocinas e as células-alvo relevantes que expressam os
receptores essenciais para a prevenção da inflamação intestinal não são
completamente conhecidas. Os modelos murinos nos quais as citocinas, os
receptores de citocinas e a sinalização desses receptores são geneticamente
depletados somente em alguns tipos celulares específicos têm sido utilizados para
resolver questões acerca de quais tipos celulares são importantes. No caso da
regulação da inflamação intestinal dependente de TGF-β e IL-10, evidências indicam
que Treg seja uma fonte importante dessas citocinas. Por exemplo, a deleção seletiva
do gene da IL-10 em células FoxP3 + conduz à colite grave, mas não a outras
manifestações da doença inflamatória, consistente com o papel essencial de IL-10
produzida por Treg na manutenção da homeostase no trato gastrintestinal. É possível
que macrófagos produtores de IL-10 sejam outra importante fonte dessa citocina. As
células-alvo que expressam os receptores e são reguladas por TGF-β e IL-10
provavelmente incluem células dendríticas, células T efetoras e células efetoras inatas,