Abbas 8ed - Imunologia Celular e Molecular

ser transfectados com os genes do CAR (B). Este tratamento,
muitas vezes combinado à administração sistêmica de IL-2,
leva à regressão de tumores em alguns pacientes. Em alguns
casos, as células T do paciente podem ser geneticamente
transduzidas ex vivo para expressar receptores de antígeno
quiméricos recombinantes (CARs) antes de serem
transferidos de volta para o paciente. CARs (B) são
compostos por domínios de receptores específicos para
antígenos tumorais e domínios de sinalização, como ITAMs e
motivos citossólicos de CD28, que promovem uma robusta
ativação das células T.
A terapia adaptativa utilizando células T que expressam receptores de
antígeno quimérico (CAR) tem sido bem-sucedida em algumas doenças
hematológicas, e esta abordagem está em estudo para outros tumores. CARs
são receptores construídos geneticamente com locais de ligação específicos para
antígenos tumorais codificados por genes Ig-variáveis e caudas citoplasmáticas
contendo domínios de sinalização tanto de receptores de antígenos como de
moléculas de coestimulatórias por engenharia genética (Fig. 18-6, B). Nos protocolos
recentes, as células T do sangue periférico do paciente são isoladas, estimuladas
com anti-CD3 e/ou anticorpos anti-CD28, e submetidas à transdução do gene com
vetores de codificação de CAR. As células T que expressam o CAR são, então,
expandidas in vitro e injetadas no paciente. As células T transferidas sofrem uma
proliferação mais intensa no paciente, em resposta ao reconhecimento do antígeno
tumoral pelo CAR. A morte do tumor é alcançada tanto por mecanismos citotóxicos
diretos como por mediados por citocinas. Os pacientes com doenças malignas das
células B, incluindo leucemia linfocítica crônica e leucemia linfoblástica aguda, têm
sido tratados eficazmente com células T que expressam CAR específicas para CD19,
um marcador celular pan-B também expresso nas células tumorais. A morte de
células B normais ocorre, mas os pacientes podem tolerá-la porque as células
produtoras de anticorpos de vida longa não expressam CD19 e não são destruídas, e
continuam a fornecer imunidade mediada por anticorpos. Um grande obstáculo para
a expansão do uso da terapia com células T-CAR para tumores, como carcinomas, é
identificar os antígenos-alvo que sejam relativamente específicos do tumor.
Outro protocolo mais antigo em relação à imunoterapia celular adaptativa consiste
em gerar células LAK a partir de cultura de leucócitos do sangue periférico de
pacientes com tumor em altas concentrações de IL-2 e injetar as células LAK de volta
nos pacientes. Como discutido anteriormente, as células LAK são derivadas
principalmente de células NK. A terapia adaptativa com células LAK autólogas em
conjunto com a administração in vivo de IL-2 ou medicações quimioterápicas
produziu resultados impressionantes em camundongos, que apresentaram