Abbas 8ed - Imunologia Celular e Molecular

tornam-se locais de ancoragem para as enzimas celulares,
tais como PLCγ1 e fatores de taxas que ativam Ras e outras
proteínas G pequenas subsequentes às MAP quinases (C), e
essas enzimas ativam diversas respostas celulares.
Os ITAMs com tirosinas fosforiladas na cadeia ζ são locais de ligação para a
tirosinoquinase da família Syk chamada ZAP-70 (proteína associada a ζ de 70 kD).
ZAP-70 contém dois domínios SH2 que podem se ligar às fosfotirosinas das ITAM.
Conforme discutido anteriormente, cada ITAM tem dois resíduos de tirosina, e ambos
devem ser fosforilados para proporcionar um local de ancoragem para uma molécula
de ZAP-70. A ZAP-70 acoplada torna-se um substrato para a Lck adjacente após o
reconhecimento do antígeno por TCR, e Lck fosforila resíduos específicos de tirosina
de ZAP-70. Como resultado, a ZAP-70 adquire a sua atividade de tirosinoquinase e,
em seguida, é capaz de fosforilar um número de outras moléculas de sinalização
citoplasmática. Um limiar crítico de atividade de ZAP-70 pode ser necessário antes
que ocorram eventos de sinalização subsequentes, e este limite é alcançado pelo
recrutamento de múltiplas moléculas de ZAP-70 para os ITAMs fosforilados nas
cadeias ζ e nas caudas do CD3.
Outra via de sinalização nas células T envolve a ativação da PI3-quinase, que
fosforila o lipídio inositol específico associado à membrana (Fig. 7-12). Esta enzima é
recrutada para o complexo TCR e associada a proteínas adaptadoras e gera
fosfatidilinositol trifosfato (PIP3) a partir do fosfatidilinositol bifosfato (PIP2), que está
localizado na camada interna da membrana plasmática. Certas proteínas de
sinalização no citosol possuem domínios PH especializados que têm uma afinidade
para PIP3, e, como resultado, proteínas contendo o domínio PH podem ligar-se no
interior da membrana celular apenas quando PIP3 é gerado. Exemplos de domínios
PH contendo proteínas incluem proteínas tirosinoquinases, tais como Itk em células T
e Btk em células B. Outra quinase importante dependente de PIP3 é a PDK1,
necessária para a fosforilação e ativação de uma importante quinase subsequente
chamada Akt. A Akt ativada fosforila alvos cruciais e contribui para a sobrevivência da
célula de diversas maneiras, incluindo a inativação de membros pró-apoptóticos da
família Bcl-2.