Abbas 8ed - Imunologia Celular e Molecular

mantidos em um estado silenciado. Deste modo, a organização estrutural de porções
de cromossomos varia em diferentes células, tornando certos genes disponíveis para
a ligação de fatores de transcrição, enquanto esses mesmos genes podem estar
indisponíveis para fatores de transcrição em outras células.
Os mecanismos que tornam genes disponíveis ou indisponíveis na cromatina são
considerados mecanismos epigenéticos. Estes incluem a metilação de DNA em
certos resíduos de citosina, que geralmente silencia os genes, modificações póstradução
das caudas das histonas dos nucleossomos (p. ex., acetilação, metilação e
ubiquitinação) que pode tornar os genes ou ativos ou inativos dependendo da histona
modificada e da natureza da modificação, remodelação ativa da cromatina por
máquinas de proteínas denominadas complexos de remodelação que também
podem acentuar ou suprimir a expressão de genes e o silenciamento da expressão
gênica por RNAs não codificadores.
Vários componentes críticos do desenvolvimento de linfócitos são regulados por
mecanismos epigenéticos.
• Modificações de histonas em loci do gene dos receptores de antígenos são
necessários para o recrutamento de proteínas que medeiam a recombinação
genética para formar genes funcionais de receptores de antígenos.
• O comprometimento com a linhagem CD4 em comparação com CD8 durante o
desenvolvimento de células T depende de mecanismos epigenéticos que
silenciam a expressão do gene CD4 nas células T CD8 + . O silenciamento envolve
modificações da cromatina que deixam o gene CD4 em um estado de
heterocromatina inacessível.
• No Capítulo 7, discutimos microRNAs (miRNAs) no contexto da ativação das células
T. Eles também contribuem de forma significativa para a modulação da expressão
gênica e proteica durante o desenvolvimento. Como mencionado no Capítulo 7,
Dicer é uma enzima-chave na geração de miRNA. A supressão de Dicer na
linhagem T resulta na perda preferencial de células T reguladoras e o
consequente desenvolvimento de um fenótipo autoimune semelhante ao
observado na ausência de FoxP3 (discutido nos Caps. 15 e 21). A perda de Dicer
na linhagem B resulta em um bloqueio na transição da célula pró-B para pré-B
(discutido mais detalhadamente na seção seguinte), principalmente por ser
permissivo para a apoptose de células pré-B. Os membros de uma família de
miRNA específica, a família miR17-92, desempenham um papel essencial na
prevenção da morte por apoptose de células pré-B, inibindo diretamente a
expressão de Bim, uma proteína pró-apoptótica da família Bcl-2, e também inibindo
a expressão de PTEN, uma fosfatase inositol que contribui positivamente para a
indução da expressão de Bim. Estudos de ablação de genes têm revelado que
outros miRNAs específicos também estão envolvidos em outras etapas no
desenvolvimento das células B e T.