Abbas 8ed - Imunologia Celular e Molecular

suscetível a mutação, sugerindo suscetibilidade aumentada desta região a fatores de
ligação a DNA que identificam regiões V rearranjadas para mutação. A enzima AID,
discutida anteriormente no contexto de troca de isotipo, desempenha um papel
essencial na maturação de afinidade. Sua atividade de desaminar DNA converte os
resíduos C em resíduos U em pontos importantes para mutação. U pode ser trocada
para T quando ocorre a replicação do DNA, gerando, assim, um tipo comum de
mutação de C para T; ou U pode ser excisada pela uracila N-glicosilase e o local
abásico assim gerado é reparado por um processo passível de erro, gerando, por
fim, substituições com qualquer um dos quatro nucleotídeos de DNA em cada ponto
de desaminação de citidina induzida por AID. Estes processos de reparo propensos
a erros estendem mutações de resíduos além dos resíduos C que são direcionados
pela AID.
A estimulação repetida por antígenos proteicos dependentes de células T leva ao
aumento do número de mutações nos genes Ig das células B específicas a esses
antígenos no centro germinativo. Algumas dessas mutações são mais prováveis de
se mostrarem úteis uma vez que produzirão anticorpos de alta afinidade. No entanto,
muitas das mutações podem gerar uma diminuição ou até mesmo uma perda da
capacidade de ligação ao antígeno. Portanto, o passo seguinte e crucial no processo
da maturação de afinidade é a seleção de células B de alta afinidade mais úteis, um
tipo de seleção natural darwiniana que assegura a sobrevivência das melhores
células B (mais adaptadas em termos de ligação ao antígeno).
As células B que se ligam a antígenos em centros germinativos com alta
afinidade são selecionadas para sobreviver (Fig. 12-19). A resposta inicial ao
antígeno resulta na produção de anticorpos, alguns dos quais formam complexos
com antígeno residual e podem ativar o complemento. As células dendríticas
foliculares expressam receptores para as porções Fc de anticorpos e para produtos
da ativação do complemento, incluindo C3b e C3d. Estes receptores se ligam e
expõem antígenos que são complexados com anticorpos e produtos do
complemento. O antígeno também pode ser apresentado na forma livre no centro
germinativo. Enquanto isso, as células B do centro germinativo que sofreram mutação
somática migrar para a zona clara rica em FDC do centro germinativo. Essas células
B morrem por apoptose, a menos que sejam resgatadas pelo reconhecimento do
antígeno. As células B com receptores de alta afinidade para o antígeno são mais
capazes de se ligar ao antígeno quando este está presente em baixas
concentrações; e essas células B sobrevivem preferencialmente devido a diversos
mecanismos. Primeiro, o reconhecimento antigênico, por si só, induz a expressão de
proteínas antiapoptóticas da família Bcl-2. Segundo, as células B de alta afinidade
terão preferência na endocitose e apresentação do antígeno e, assim, também terão
preferência na interação com o limitado número de células TFH no centro germinativo.
Estas células T auxiliares podem sinalizar através de CD40L para promover a
sobrevivência das células B com as quais interagem. Terceiro, algumas células TFH