Abbas 8ed - Imunologia Celular e Molecular

T. Os timócitos cujos receptores não reconhecem moléculas de MHC próprio morrem
por uma via padrão de apoptose; este fenômeno é chamado de morte por
negligência (Fig. 8-18). Assim, a seleção positiva assegura que as células T sejam
restritas ao MHC próprio.
Durante a transição das células duplo-positivas para positivas simples, os
timócitos com TCRs restritos ao MHC classe I tornam-se CD8 + CD4 - , e as
células com TRCs restritos ao MHC classe II tornam-se CD4 + CD8 - . As células T
duplo-positivas imaturas expressam TCRs que podem reconhecer o MHC próprio
classe I ou classe II. Dois modelos foram propostos para explicar o processo de
comprometimento com a linhagem, que resulta da seleção de quais correceptores
estão corretamente compatíveis com os TCRs que reconhecem uma classe
específica de moléculas de MHC. O modelo estocástico ou probabilístico sugere que
o comprometimento de células T imaturas com qualquer linhagem depende da
probabilidade aleatória de uma célula duplo-positiva se diferenciar em uma célula T
CD4 + ou uma célula T CD8 + . Neste modelo, uma célula que reconhece o MHC
próprio classe I pode diferenciar-se aleatoriamente em uma célula T CD8 + (com o
correceptor apropriado) e sobreviver, ou em uma célula T CD4 + (com o correceptor
errado) que pode deixar de receber sinais de sobrevivência. Neste processo de
diferenciação aleatória para células positivas simples, o correceptor não é compatível
com o reconhecimento da classe correta de moléculas de MHC aproximadamente
metade das vezes.
A visão mais aceita é a de que o processo de comprometimento com a linhagem
relacionado à seleção positiva não é um processo aleatório, mas é conduzido por
sinais específicos que instruem a célula T a se tornar CD4 + ou CD8 + . Modelos de
instrução sugerem que os TCRs restritos ao MHC classe I e pelo MHC classe II
emitem diferentes sinais que induzem ativamente a expressão do correceptor correto
e desligam a expressão do outro correceptor. Sabe-se que células duplamente
positivas passam por um estágio de alta expressão de CD4 e baixa expressão de
CD8. Se o TCR nesta célula for restrito ao MHC de classe I, quando identificar o MHC
classe I adequado e o peptídio próprio, ele receberá um sinal fraco porque os níveis
do correceptor CD8 serão baixos e, além disso, o CD8 associa-se em menor
extensão à tirosinoquinase Lck do que o CD4. Estes sinais fracos ativam fatores de
transcrição, tais como Runx3, que mantêm o fenótipo de células T CD8 + por meio da
regulação da expressão de CD8 e de fatores de transcrição inferiores, e
comprometem a célula T CD8 + a se tornar um linfócito T citotóxico após a maturação
completa e ativação por antígeno. Por outro lado, se o TCR da célula for restrito ao
MHC classe II, quando identificar o MHC classe II, receberá um sinal mais forte porque
os níveis de CD4 serão elevados e o CD4 associa-se relativamente bem à Lck. Estes
sinais fortes ativam o fator de transcrição GATA3, o que compromete as células a se