Bernard Taverne, Alice Desclaux, Papa Salif Sow

CHAPITRE I-2Réponse immuno-virologique et résistances virales aux traitementsird-00718213, version 1 - 16 Jul 20122.3. ObservanceA chaque visite à la pharmacie pour renouveler letraitement ARV, il était demandé aux patients deretourner les comprimés restant. L’observance a étéestimée à partir du rapport entre le nombre de comprimésutilisés (nombre de comprimés remis – nombrede comprimés retournés) sur le nombre de comprimésremis [23-25]. Le niveau d’observance moyen a étécalculé comme la moyenne de l’observance estimée àchaque visite à la pharmacie (généralement mensuelle)entre la mise sous traitement ARV et le premierévénement entre les dates de censure, d’échec virologique,de décès ou de changement de traitement.2.4. LaboratoireLa charge virale plasmatique a été initialement mesuréeà l’aide du test Bayer bDNA HIV-1 Quantiplex(Bayer Diagnostics, Emeryville, California, USA)version 2.0 puis à l’aide du test Amplicor HIV-1 1.5 ou2.0 (Roche Molecular Systems, France). Le nombrede lymphocytes T CD4 a été mesuré avec un appareilFACSCount (Becton Dickinson, Mountain View,California, USA). Les tests de résistance aux ARVgénotypiques ont été réalisés lorsque la charge viraledépassait 1000 copies/ml à l’aide d’une méthode noncommerciale décrite en détail ailleurs [26]. Aprèsamplification par PCR et séquençage des gènes dela protéase et reverse transcriptase, les résistancesmineures et majeures ont été déterminées avec ladernière version de la base Stanford ResistanceDatabase HIValg (http://sierra2.stanford.edu/sierra/servlet/JSierra?action=algSequenceInput). Les testsont ensuite été interprétés à l’aide l’algorithme del’ANRS version V2011.05.2.5. Analyse statistiqueLes critères de résultats considérés dans cetteanalyse ont été (1) la probabilité de succès virologique,(2) la probabilité d’échec virologique, (3) laréponse immunologique en fonction de la réponsevirologique, (4) la proportion de résistances aux ARVet les profils de résistance trouvés chez les patientsen échec virologique, (5) la probabilité de changementde traitement et la réponse immunologique etvirologique sous traitement ARV de seconde ligne.La proportion de patients avec résistance aux ARV aété calculée à partir des tests de résistance disponiblesdans une fenêtre de 6 mois avant/12 mois aprèsl’échec virologique [27]. Il a été fait l’hypothèse queles patients sans échec virologique n’avaient pas derésistance. Même si le résultat d’un test de résistanceau moment de l’échec n’était disponible que pourdeux tiers des patients en échec virologique, l’ensemblede la population de l’étude à été incluse dans l’analyseafin d’éviter un biais de sélection grâce à l’imputationmultiple des données manquantes [28, 29]. Par ailleurs,les mesures de la charge virale et les tests de résistancesn’ont été réalisés que de façon intermittente etétaient, par conséquent, censurés par intervalle. Aussi,les probabilités cumulées de succès virologique, d’échecet de résistance ont été estimées à l’aide d’une méthodenon paramétrique basée sur l’algorithme de Turnbull[30]. Les caractéristiques des patients à l’inclusion (sexe,âge, stade clinique CDC, nombre de lympocytes T CD4,charge virale), le type de traitement ARV reçu (contenantune IP ou un INNRT) et le niveau moyen d’observanceont été considérés comme des facteurs prédictifs potentielsde la réponse virologique. L’association entre cesvariables et la survenue d’un échec virologique ou d’unerésistance a été évaluée à l’aide de modèles linéairesgénéralisés comme décrit par Farrington et Carstensen[31, 32]. Les relations non-linéaires ont été modélisées àl’aide de splines en utilisant le modèle généralisé additifs(gam) [33]. Les intervalles de confiance à 95% (IC 95%)ont été estimés par bootstrap [34].L’évolution des CD4 au cours du temps a été modéliséeà l’aide d’un modèle non linéaire à effets mixtes basé surdes équations différentielles stochastiques. Dans cemodèle, l’évolution du nombre de lymphocytes T CD4au cours du temps est représentée par l’équationdifférentielle stochastique d’Ornstein-Uhlenbeck avecinversion de moyenne [35] :0 0Où dCD4t est la variation du nombre de lymphocytes TCD4 entre t et t+dt, CD4t est le nombre de lymphocytesT CD4 au temps t et Bt, le mouvement brownien,représente la partie aléatoire dans l’évolution deslymphocytes T CD4. Les paramètres d’intérêt sont lenombre de lymphocytes T CD4 à long terme (Asym),le paramètre de croissance (λ), le nombre de lymphocytesT CD4 initial (C0) et σ la variance du bruit.L’ensemble des analyses ont été réalisées à l’aide dulogiciel R [36].3. RÉSULTATS( )dCD4t = λ Asym − CD4t dt + σdBtCD4= C (condition initiale)3.1. Caractéristiques des patientsParmi les 444 patients suivis au sein de la cohorte,366 répondaient aux critères d’inclusion et ont été22