Vorwort - Fritz Thyssen Stiftung

„MOLEKULARE PATHOGENESE UND MODELLE DER KRANKHEITSENTSTEHUNG“
ten zu „senilen Plaques“ abgelagert. Amyloidpeptide entstehen
durch enzymatische Abspaltung aus dem Vorläuferprotein APP
(amyloid precursor protein). Das zweite allgemein zu beobachtende
zelluläre Krankheitsmerkmal sind Neurofibrillenbündel (NFT, neurofibrillar
tangles), pathologische Veränderungen des Zytoskeletts
der Nervenzellen, die diese schließlich absterben lassen. Ein Hauptbestandteil
dieser Bündel ist das Protein Tau, das bei Alzheimer-
Patienten hyperphosphoryliert ist. Das Amyloidpeptid Aß und Tau
wirken unter bestimmten Umständen neurotoxisch und führen so zu
einer allmählichen Degeneration und schließlich zum Absterben der
Neuronen. Trotz aller Erkenntnisse im Hinblick auf die Entstehung
der Krankheit gibt es bislang noch keine wirkungsvolle Therapie zu
ihrer Behandlung.
Man weiß, dass auch im adulten menschlichen Gehirn noch Nervenzellen
neu gebildet und für Regenerationsprozesse herangezogen
werden können. Die Vorläuferzellen hierzu entstehen in zwei Regionen
des Hippocampus und man hat beobachtet, dass die Produktion
solcher Vorläuferzellen bei Hirnschädigungen, wie sie beispielsweise
durch den Sauerstoffmangel bei Hirninfarkten und Schlaganfällen
entstehen, angeregt wird. Die neu entstandenen Vorläufer wandern
in die geschädigten Regionen ein und integrieren sich dort in bestehende
Netzwerke. Vor diesem Hintergrund erscheinen solche
körpereigenen Stammzellen auch bei der Frage nach einer wirksamen
Alzheimer-Therapie als ein hoffnungsvoller Ansatz.
Man hat versucht, das Verhalten körpereigener Stammzellen unter
den Bedingungen der Alzheimerschen Erkrankung zu untersuchen,
diese Studien sind in ihren Aussagen jedoch bislang widersprüchlich:
In transgenen Mäusen, bei denen ein erhöhter Aß-Spiegel vorliegt,
wurde eine Hemmung der Neuentstehung von Stammzellen
unter dem Einfluss des Aß-Peptids gefunden, in Gewebsuntersuchungen
an frisch verstorbenen Patienten hingegen findet man
eine erhöhte Neurogeneseaktivität im Hippocampus. Diesen Widerspruch
aufzuklären ist Gegenstand des Projekts.
Dr. Bayer verfügt über ein geeignetes Tiermodell zur Klärung dieser
Frage, eine transgene Maus, bei der mutiertes APP zusammen mit Presenilin-1
exprimiert ist und bei der man in der Pyramidenzellenschicht
des Hippocampus einen signifikanten alzheimerähnlichen Neuronenverlust
beobachtet. Bei diesen Tieren findet man noch vor dem Auftreten
von Plaques Aß-Ablagerungen im Nervenzelleninneren, die
offenbar zum Absterben dieser Zellen beitragen. Im Gyrus dentatus
des Hippocampus ist jedoch kein derartiger Zellverlust zu beobachten,
was sich mit der beobachteten erhöhten Proliferation von Stammzellen
in dieser Region erklären ließe. Offenbar waren diese endogenen
Stammzellen jedoch in den bislang betrachteten Fällen nicht in der
Lage, den Zellverlust an Pyramidenzellen aufzufangen.
Alzheimerpatienten weisen in vielen Fällen depressive Symptome
auf, die mit Antidepressiva behandelt werden, und man hat beob-
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