Vorwort - Fritz Thyssen Stiftung

„MOLEKULARE PATHOGENESE UND MODELLE DER KRANKHEITSENTSTEHUNG“
haltenstests bei Fliegen mit unterschiedlicher genetischer Disposition
Aufschluss über die Bedeutung des Serotonins für die Gehirnentwicklung
im Allgemeinen und die Bereitschaft zur Entwicklung
einer Ethanoltoleranz im Besonderen geben.
„Conditional Expression of DNA Methyltransferase 1 in Transgenic
Mice: Analysis of Cancer Incidence, Genomic Stability and Retroviral
Mutagenesis” ist das Thema eines durch die Stiftung geförderten
Forschungsvorhabens von Prof. R. Jaenisch, Whitehead Institute for
Biomedical Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge,
USA.
Seit vielen Jahren bemüht sich die Krebsforschung darum, die genetischen
Ursachen des Tumorwachstums aufzudecken. In jüngster
Zeit ist man jedoch mehr und mehr zu der Erkenntnis gelangt, dass
für die Tumorentstehung auch epigenetische Faktoren eine wichtige
Rolle spielen, unter anderem ein veränderter Methylierungsstatus
der DNA.
Gewisse Bereiche der DNA können im Verlauf der Entwicklung
durch das Anhängen von Methylgruppen stillgelegt werden. So wird
der Methylierungsstatus von DNA während der frühen Embryonalentwicklung
mehrfach völlig umstrukturiert. Die DNA des Blastozystenstadiums
beispielsweise ist in weiten Teilen unmethyliert, ab
der Einnistung der Gastrula tragen alle Körperzellen ein gewisses
Methylierungsmuster, und es kommt zu bestimmten Zeitpunkten der
Entwicklung nur vereinzelt zur Demethylierung – und damit der
Aktivierung – bestimmter Gene. Einige Sequenzen aber sind ständig
unmethyliert, dazu gehören die sogenannten CpG-Inseln.
CpG-Inseln finden sich in der unmittelbaren Umgebung des Transkriptionsstartpunktes
aktiver Gene, es handelt sich dabei um Sequenzen,
die auffallend reich sind an den Basen Cytosin und Guanin.
Sämtliche Wirbeltiere besitzen spezifische Enzyme zur Methylierung
solcher CG-Sequenzen, die man bislang in der Umgebung sogenannter
Haushaltsgene (Gene, deren Information in allen Zellen
benötigt wird, unabhängig vom Zustand der Entwicklung und Differenzierung)
und vieler gewebsspezifischer Gene gefunden hat.
Besonders interessant sind in diesem Zusammenhang CpGs, die mit
Tumorsuppressorgenen assoziiert sind. Werden sie methyliert,
kommt es zur Ausschaltung des betreffenden Tumorsuppressorgens,
und dies könnte in vielen Fällen ein entscheidender Schritt zur Initiation
des Tumorwachstums sein.
In vielen Tumoren findet man neben der Hypermethylierung von
Zellen jedoch auch Bereiche, die „untermethyliert“ sind, in ihnen ist
die Methylierung weniger ausgeprägt als in gesunden Zellen. In diesen
Fällen könnte der umgekehrte Vorgang eine Rolle spielen: Durch
Methylierung stillgelegte Onkogene werden durch Demethylierung
plötzlich aktiviert und veranlassen die Zelle auf diese Weise, unkontrolliert
zu wachsen. Im Rahmen des Projekts soll daher geklärt wer-
Methylierung
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