Vorwort - Fritz Thyssen Stiftung

APP
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MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN
achtet, dass einige Antidepressiva die Neurogenese fördern können.
Damit ergibt sich möglicherweise die Chance, dass sich die Stammzellproliferation
durch eine frühzeitige Gabe solcher Präparate rechtzeitig
anregen und damit eventuell auch der Neuronenverlust der
Pyramidenzellenschicht aufhalten ließe. Hauptanliegen des Projekts
ist die detaillierte vergleichende Analyse von Stammzellproliferation
und Neurogenese bei gesunden Tieren und Tieren mit mutiertem
APP, sowie die Untersuchung der Möglichkeit, den Verlust an differenzierten
Neuronen durch eine frühzeitige medikamentöse Stimulierung
der Stammzelllproliferation aufzuhalten.
Dr. S. Kins, ZMBH-Zentrum für Molekulare Biologie, Universität Heidelberg,
erhält Fördermittel der Stiftung für die Charakterisierung
der axonalen Sortierungssequenz von APP und Identifizierung der zugrunde
liegenden molekularen Sortierungsmaschinerie.
Neurohistologisch ist die Alzheimer Demenz gekennzeichnet durch
das Auftreten großer extrazellulärer Ablagerungen des Peptids Aß
sowie durch abnorme fibrilläre Ablagerungen in den Nervenzellen.
Mit diesen beiden Merkmalen einher geht der fortschreitende Verlust
von Nervenzellen, durch den es zu den bekannten Symptomen
kommt. Wodurch die Degeneration der Nervenzellen im Einzelnen
zustande kommt ist noch immer unklar. Aus Versuchen an genetisch
manipulierten Drosophila weiß man, das der Hauptbestandteil der
Neurofibrillenbündel, das Protein Tau, in großen Mengen zytotoxisch
wirken und Nervenzellen zum Absterben bringen kann.
Allerdings lag Tau bei diesen Tieren nicht in Form neurofibrillärer
Ablagerungen vor, sondern man beobachtete eine abnorme Anschwellung
der Nervenzellfortsätze (Axone). Diese Beobachtung legt
den Verdacht nahe, dass die Neurodegeneration durch eine Störung
des axonalen Transports zustanden kommen könnte.
Das Peptid Aß entsteht durch enzymatische Spaltung aus dem Vorläuferprotein
APP (amyloid precursor protein), einem Transmembranprotein,
das an der zellulären Signalverarbeitung teilhat: Durch
die Bindung eines bestimmten Signalmoleküls an der Zellaußenseite
des Proteins wird sein im Zellinneren gelegener Teil abgespalten,
tritt in Kontakt mit anderen Faktoren, gelangt selbst oder in Kombination
mit diesen in den Zellkern und sorgt dort für die An- und Abschaltung
von Genen. Der Abschnitt, der als Aß abgespalten und
letztlich extrazellulär abgelagert wird, erstreckt sich über einen
Teil der Transmembrandomäne und einen kurzen extrazellulären
Abschnitt des Proteins. Man weiß inzwischen, dass genau dieser
Abschnitt auch für den axonalen Transport von APP notwendig ist:
APP wird im Zellkörper hergestellt und dann zu den Nervenzellfortsätzen
(Axonen und Dendriten) transportiert. Nimmt man APP
die Aß-Region, wird diese Verteilung gestört, Aß fungiert demnach
als intrazelluläres „Sortierungssignal“ für APP.
Dr. Kins hat einige weitere Strukturen gefunden, die an der korrekten
APP-Verteilung beteiligt sind: Am Carboxylende von APP befin-