Vorwort - Fritz Thyssen Stiftung

„MOLEKULARE PATHOGENESE UND MODELLE DER KRANKHEITSENTSTEHUNG“
Der Arbeitsgruppe von Prof. Möröy ist es gelungen, eine Gfi-Mausmutante
herzustellen, in der das Gfi-Gen ausgeschaltet ist. Diese Tiere
entwickeln eine schwere Neutropenie mit vermehrter Bildung unreifer
Vorläuferzellen, das Krankheitsbild ähnelt dem von Patienten
mit kongenitaler Neutropenie. Bei SCN-Patienten hat man unterdessen
zwei verschiedene Mutationen im Gfi-Gen nachgewiesen, im einen
Fall wird die Bindungsfähigkeit an die DNA gestört, im anderen
Fall die interaktive Domäne des Proteins. Ziel des Projekts ist es daher,
die Funktionsweise von Gfi auf molekularer Ebene zu verstehen.
Dazu sollen am Tiermodell verschiedene Mutationen auf ihre molekularen
Konsequenzen untersucht werden – wie verändert sich das
Protein selbst durch die Mutation, wie seine Interaktion mit verschiedenen
anderen Proteinen, welchen Einfluss haben diese einzelnen
Schritte auf die Granulozytenreifung und gibt es Möglichkeiten,
diesen Einfluss zu unterbinden?
Prof. M. Digweed, Institut für Humangenetik, Virchow-Klinikum,
Humboldt-Universität Berlin, erhält Fördermittel der Stiftung für die
Analyse der DNA-Reparatur bei der Fanconi-Anämie.
Die Fanconi-Anämie ist die häufigste ererbte Form so genannter
aplastischer Anämie; es handelt sich hierbei um eine Blutkrankheit,
bei der das Knochenmark nicht mehr in der Lage ist, die verschiedenen
Blutstammzellen (weiße und rote Blutkörperchen, Blutplättchen)
zu produzieren. Der Verlauf ist durchweg schwer, mit den Blutbildanomalien
einher gehen oft, aber nicht immer, Skelettfehlbildungen,
Nierenschäden, Pigmentstörungen, in vielen Fällen auch Minderwuchs.
Das Risiko, eine Leukämie zu entwickeln, ist bei den Fanconi-Anämie-Patienten
stark erhöht. Die Fanconi-Anämie wird autosomal
rezessiv vererbt.
Eines der Hauptsymptome der Krankheit ist eine ausgeprägte Chromosomeninstabiliät,
auch sind Zellen von Fanconi-Anämie-Patienten
gegenüber Verbindungen, die DNA-Interstrangvernetzungen
auslösen, das heißt, irreguläre Verknüpfungen zwischen den beiden
DNA-Einzelsträngen verursachen, besonders empfindlich und reagieren
auffällig auf den Einfluss ionisierender Strahlung. Den lichtmikroskopisch
deutlich beobachtbaren Chromosomenschäden liegen,
wie man weiß, DNA-Doppelstrangbrüche zugrunde. All das deutet
darauf hin, dass die zelleigenen DNA-Reparaturmechanismen gestört
sind.
In Säugerzellen sind bisher zwei grundsätzlich verschiedene Arten
von Reparaturmechanismen für DNA-Doppelstrangbrüche beschrieben:
die homologe Rekombination, bei der der homologe DNA-Abschnitt
des Schwesterchromatides zur Reparatur herangezogen wird,
und die homologieunabhängige End-Verknüpfung. Die homologieunabhängige
Reparatur kann weiter in mindestens zwei verschiedene
Mechanismen unterteilt werden und spielt beim Säugetier eine
weit größere Rolle als bei niedrigeren Organismen wie z.B. Hefe.
Fanconi-
Anämie
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