Vorwort - Fritz Thyssen Stiftung

„MOLEKULARE PATHOGENESE UND MODELLE DER KRANKHEITSENTSTEHUNG“
det sich ebenfalls ein kritischer Abschnitt, das basolaterale Sortierungssignal
BaSS, das an ein Protein bindet, dem man den Namen
PAT1 (protein interacting with APP) gegeben hat. Eine Veränderung
der PAT1-Expression in Kulturzellen führte zu einer Veränderung der
APP-Ausschüttung. Es drängt sich die Vermutung auf, dass es zwischen
den verschiedenen Sortierungssignalen ein Gleichgewicht geben
muss, das eine harmonische APP-Prozessierung und Verteilung
garantiert. Störungen wie eine erhöhte Aß-Produktion – bedingt beispielsweise
durch eine Mutation im APP-Gen oder in einem der spaltenden
Enzyme – würden den axonalen Transport aus dem Gleichgewicht
bringen. Wie die Maschinerie im Detail aussieht, die der
regulären intrazellulären APP-Verteilung zugrunde liegt, welche
Interaktionspartner noch daran beteiligt sind, was dieses System aus
dem Gleichgewicht bringen kann und wie das geschieht, beziehungsweise
ob und wie sich dies verhindern lassen kann, soll im
Rahmen des Projekts geklärt werden.
Die Bedeutung von Synphilin-1 und Synphilin-1-interagierenden Proteinen
für das Ubiquitin-Proteasomen-System und die selektive Vulnerabilität
dopaminerger Neurone bei der Parkinson-Krankheit ist das
Thema eines durch die Stiftung geförderten Forschungsvorhabens
von Dr. R. Krüger, Zentrum für Neurologie und Hertie-Institut für klinische
Hirnforschung, Universität Tübingen.
Die Parkinson-Krankheit (idiopathisches Parkinson-Syndrom, IPS)
ist eine der häufigsten Nervenverfallskrankheiten. Zu der Krankheit
können verschiedene Genveränderungen beitragen, die alle zu
Störungen des Proteinabbaus in den Zellen führen. Dieser erfolgt
normalerweise dadurch, dass ein Protein namens Ubiquitin an die
abzubauenden Proteinmoleküle angeheftet wird; die so markierten
Moleküle werden dann in großen Proteinkomplexen, den Proteasomen,
in ihre Bausteine zerlegt. Die Mutationen, die zum IPS
führen, betreffen verschiedene an diesem Vorgang beteiligte Proteine;
durch den gestörten Proteinabbau sammeln sich übergroße
Proteinmengen als Einschlusskörper in den Nervenzellen an und beeinträchtigen
deren Funktion.
Im Einzelnen sind die beteiligten Vorgänge nicht geklärt. Insbesondere
war bisher nicht klar, welche Zusammenhänge zwischen den
verschiedenen Proteinen bestehen, die beim IPS verändert sein können.
Ein Protein namens Synphilin-1 tritt mit zwei bei erblichen Formen
der Parkinson-Krankheit veränderten Proteinen in Wechselwirkung,
und eine bestimmte Mutation von Synphilin-1 selbst führt
zu Störungen beim Proteinabbau. Dr. Krüger konnte ein weiteres
Protein namens S6-ATPase als Interaktionspartner von Synphilin-1
identifizieren. Dieses ist Bestandteil der regulatorischen Untereinheit
des Proteasoms und stellt erstmals eine direkte Verbindung zwischen
Synphilin-1 und der Proteinabbau-Maschinerie dar. Aufbauend auf
diesen Erkenntnissen werden in dem Forschungsprojekt die beteiligten
Mechanismen weiter untersucht. Dr. Krüger konnte zeigen,
dass S6 ATPase im Zusammenspiel mit Synphilin-1 zu einer Zunah-
Parkinson-
Krankheit
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