Vorwort - Fritz Thyssen Stiftung

„MOLEKULARE PATHOGENESE UND MODELLE DER KRANKHEITSENTSTEHUNG“
Veränderungen der Zellmorphologie und zu einer verminderten
Migrationsfähigkeit der Zellen. Über die eigentliche Wirkung des
Endoglins auf molekularer Ebene ist bisher wenig bekannt, man weiß,
dass es einen hemmenden Einfluss auf die TGFß-Signaltransduktion
ausübt, doch deuten Arbeiten von Dr. Lux darauf hin, dass dies nicht
notwendigerweise der primäre Grund für die Erkrankung ist.
In dem Projekt soll daher eingehend analysiert werden, mit welchen
Proteinen des Zytoskeletts und der Extrazellulärmatrix (Fibronektin,
Kollagen, Fibrilin) Endoglin wechselwirkt. An einem Assaysystem
zur Analyse der Migrationsaktivität von Zellen soll dann überprüft
werden, welche Auswirkungen der Verlust der Endoglin-Expression
beziehungsweise die Überexpression von Endoglin auf die Ausbildung
gefäßähnlicher Strukturen in vitro hat.
„Molekulare Analyse der Pathobiochemie der vorderen Mittellinienentwicklung
und der beteiligten Signalnetzwerke“ ist das Thema
eines durch die Stiftung unterstützten Forschungsvorhabens von Dr.
S. Schweiger, Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik, Berlin.
Während der Embryonalentwicklung muss sich in der vorderen
Körpermitte eine Längsnaht schließen. Bei dieser Entstehung der
„vorderen Mittellinie“ kommt es gelegentlich zu Fehlern, die sich
dann in relativ häufigen Fehlbildungen wie Lippen-Gaumen-Spalte,
Herzfehlern oder Hypospadie (Fehlbildungen der männlichen Harnröhre)
äußern. Bei den meisten Betroffenen sind mehrere Gene
defekt, einige Krankheitsbilder werden aber auch durch Mutationen
in jeweils einem einzigen Gen hervorgerufen. Alle diese Gendefekte
sind bekannt. Dr. Schweiger konnte eine Genveränderung nachweisen,
die eine Fehlbildung namens Opitz BBB/G-Syndrom (OS)
hervorruft, und in den Zellen die Funktionsstörung des zugehörigen
Proteins, das die Bezeichnung MID1 trägt, charakterisieren. MID1
bildet unter anderem einen Komplex mit dem Protein PP2A, der dann
seinerseits weitere Protein- und Genaktivitäten reguliert. Auch das
Protein TGFß, das bekanntermaßen zahlreiche Wachstumsvorgänge
steuert, interagiert mit dem MID1/PP2A-Kompelx.
Im Rahmen des Projekts sollen die bisher bekannten Gendefekte und
die Funktionsstörungen der zugehörigen Proteine in ein größeres
Gesamtbild eingeordnet werden. Zu diesem Zweck möchte Dr.
Schweiger mit molekularbiologischen, biochemischen und zellbiologischen
Methoden folgende Fragen beantworten:
– Welche weiteren Wirkungen von TGFß werden durch die Interaktion
mit MID1/PP2A in Gang gesetzt?
– Kann man die Signalwirkung von TGFß abschwächen, indem man
die Produktion seines Interaktionspartners MID1 vermindert?
– Beeinflusst die Anheftung von Phosphatgruppen an TGFß, die das
Protein bekanntermaßen aktiviert, dessen Wirkung auf Proteine
Mittellinienentwicklung
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