Vorwort - Fritz Thyssen Stiftung

„MOLEKULARE PATHOGENESE UND MODELLE DER KRANKHEITSENTSTEHUNG“
Für das Projekt „Pathogenese von Tumoren bei der Neurofibromatose
2: Die Rolle der kleinen GTPasen“ erhält Priv. Doz. Dr. C. O.
Hanemann, Zentrum für klinische Forschung, Universität Ulm, Fördermittel
der Stiftung.
Bei Neurofibromatose handelt es sich um eine autosomal dominant
vererbte Erkrankung, bei der sich an der Haut, im peripheren Nervensystem
und im Zentralnervensystem Hauttumore ausbilden. Sie
gehört mit einer Häufigkeit von einem Betroffenen auf 3 000 bis 5 000
Personen zu den häufigsten Erbkrankheiten.
Man unterscheidet fünf Typen, darunter die häufigere Neurofibromatose
vom peripheren Typ (anzutreffen bei ca. 85 Prozent aller
Betroffenen) oder Typ 1-Neurofibromatose, und die Neurofibromatose
Typ 2 – oder Neurofibromatose vom zentralen Typ. Letztere wird
verursacht durch Mutationen auf Chromosom 22 und die Betroffenen
entwickeln Tumoren am Hörnerv, so genannte Cafe-au-lait Flecke
der Haut, benigne Hirntumoren und Tumoren der Wirbelsäule, sowie
eine Linsentrübung des Auges.
Zu den Tumoren, die im Rahmen der Neurofibromatose 2 auftreten,
gehören vor allem Schwannome und Meningiome, gutartige, langsam
wachsende Tumoren, die aber aufgrund ihrer Lage oftmals nicht
behandelbar sind und die Betroffenen stark einschränken können.
Ursache der Tumorenentstehung ist eine Mutation im NF2-Gen,
einem Tumorsuppressorgen, dessen Produkt das Protein Merlin ist.
Merlin gehört zur Familie der ERM-Proteine (ERM steht für Enzrin,
Radixin und Moesin), das sind Proteine, die an der Verankerung
zellulärer Strukturen in der Zellmembran beteiligt sind.
Merlin wirkt als einziger Vertreter dieser Familie als Tumorsuppressor,
bei allen anderen ist eher eine tumorfördernde Wirkung nachgewiesen
oder wird vermutet. Merlin spielt ebenso wie die anderen
Vertreter dieser Proteinfamilie bei einer Reihe von zellulären Prozessen
eine wichtige Rolle, unter anderem hat es Einfluss auf die Zellproliferation
und wirkt dabei in gewissen Situationen offenbar als
„Bremse“, indem es die von Ezrin bewirkten Wachstumssignale
blockiert. Ein Verlust beider Allele führt zur Tumorentstehung. Inaktiviert
wird Merlin durch das Anhängen von Phosphatgruppen (Phosphorylierung)
und bewerkstelligt wird dies unter anderem durch ein
Enzym namens Rac1, eine der so genannten kleinen GTPasen aus
der RHO-Familie. Die Vertreter dieser Familie sind wichtige Elemente
der zellulären Signalübermittlung, die in aktiver und inaktiver
Form vorliegen können. Im aktivierten Zustand enthalten sie ein
Molekül Guanosintriphosphat, von dem sie eine Phosphatgruppe auf
ein anderes Molekül, in diesem Falle das aktivierte Merlin, übertragen
können, das dadurch inaktiviert wird.
Welche weiteren Vertreter außer Rac1 aus dieser Proteinfamilie eine
Rolle bei der Aktivierung beziehungsweise Blockade zellulären
Wachstums innehaben, und wie diese durch den Verlust von Merlin
Neurofibromatose
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