30845 Suppl Giot.pdf - Giornale Italiano di Ortopedia e Traumatologia

aspetti genetici delle osteocondrodisplasie e delle malattie muscolari
B. Dallapiccola, r. Mingarelli
rIaSSuNTO
Sono note diverse centinaia di malattie muscolo-scheletriche,
molte delle quali sono state caratterizzate a livello biologico. In
particolare, le analisi genetiche hanno mappato e clonato numerosi
geni-malattia, hanno contribuito a riclassificare queste malattie,
evidenziandone sia l’eterogeneità genetica, sia l’eterogeneità
allelica e, in molti casi, hanno definito precise correlazioni genotipo-fenotipo.
Sono stati identificati diversi meccanismi di eredità
atipica, compresa la trasmissione di malattie per disomia uniparentale,
espansione di sequenze ripetute trinucleotidiche, mosaicismo
germinale, eredità triallelica, alterazione dei meccanismi di
imprinting, e, in alcune patologie, hanno definito il contributo delle
mutazioni somatiche. Queste acquisizioni hanno inciso significativamente
sulla diagnosi, sulla consulenza genetica e sulla possibilità
di controllo di queste malattie, soprattutto attraverso la prevenzione,
e in prospettiva promettono di migliorarne le possibilità di presa
in carico e di trattamento.
Parole chiave: eterogeneità genetica, eterogeneità allelica,
mappatura genica, mutazioni somatiche, imprinting, disomia
uniparentale, mosaicismo germinale, consulenza genetica
SuMMary
Some hundreds of disorders are known affecting the muscle and
skeletal development and function, many of which were characterized
at the biological level. Genetic analyses have mapped and
cloned many disease-genes, have provided new classifications by
disclosing genetic and allelic heterogeneity and in several instances
have also established distinct genotype-phenotype correlations.
Different mechanisms of atypical inheritance have been discovered,
including uniparental disomy, expansion of trinucleotide repeats,
germinal mosaicism, triallelic inheritance, abnormal imprinting,
while the role of somatic mutations has been determined in a few
conditions. Current knowledge has a major impact onto diagnosis
and genetic counseling of these disorders, improves the possibility
of prevention and, in perspective, could expand the opportunity for
management and therapy.
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma
Indirizzo per la corrispondenza:
Bruno Dallapiccola, Direttore Scientifico Ospedale Bambino Gesù, IRCCS, Piazza
S. Onofrio 4, 00165 Roma. Tel. +39 06 68592277. Fax +39 06 68592101.
E-mail: bruno.dallapiccola@opbg.net
G.I.O.T. 2010;36(suppl. 1):S107-S109
Key words: genetic heterogeneity, allelic heterogeneity, gene
mapping, somatic mutation, imprinting, uniparental disomy,
germinal mosaicism, genetic counselling
INTrODuzIONE
Le malattie muscolo-scheletriche di natura genetica sono un gruppo
altamente eterogeneo di condizioni cliniche. Il catalogo OMIM
(On-line Mendelian Inheritance in Man; http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/sites/entrez?db=omim), sotto la denominazione muscular
disorders, elenca 259 titoli, mentre, sotto la denominazione skeletal
disorders, ne elenca 812. Queste malattie sono prevalentemente
ereditate con il modello dell’eredità semplice (mendeliana
o monogenica), dominante o recessiva, autosomica o legata all’X,
ma occasionalmente, nel caso di alcune malattie neuromuscolari,
anche con il modello dell’eredità mitocondriale e, in rari casi, con
il modello genomico (delezione di geni contigui; ad es. fenotipo
simil-Albright da delezione 2q37).
ETErOGENEITà GENETICa E aLLELICa
La significativa eterogeneità fenotipica delle malattie muscoloscheletriche
riflette la complessità dei segnali genetici e perciò
delle proteine necessarie allo sviluppo e alla funzione di questi
apparati. Ne consegue che le mutazioni che coinvolgono uno di
questi geni producono quadri clinici che possono mostrare analogie
con altri fenotipi dovuti alle mutazioni di geni che appartengono
alla stessa via metabolica. Su questo concetto si basa un problema
ricorrente nella genetica mendeliana, quello dell’eterogeneità
genetica, intesa come presenza di mutazioni in geni diversi, che
producono quadri clinici simili. Può essere illustrativo l’esempio
della distrofia muscolare dei cingoli, ad eredità autosomica
recessiva, che può essere dovuta alle mutazioni nei geni della
disferlina (LGMD2B), del gamma sarcoglicano (LGMD2C), dell’alfa-sacoglicano
(LGMD2D), del beta-sarcoglicano (LGMD2E),
del delta-sarcoglicano (LGDM2F), nei geni TCAP (LGMD2G),
TRIM32 (LGMD2H), FKRP (LGMD2I), TTN (LGMD2J), POMT1
(LGMD2K); oppure l’esempio della displasia epifisaria multipla,
che può essere dovuta a mutazioni nei geni COMP (EDM1),
COL9A2 (EDM2), COL9A3 (EDM3), DTDST (EDM4), MATN3
(EDM5), COL9A1 (EDM6). L’eterogeneità genetica produce
perciò non solo una riclassificazione su base patogenetica delle
malattie, ma anche ne determina una suddivisione, spesso molto
complessa, sul piano clinico-nosologico.
D’altra parte, la biologia molecolare ha anche abbattuto un concetto
storico della genetica, quello di “un gene-una malattia”, che riteneva
che le mutazioni di un gene causassero un’unica condizione clinica.
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