30845 Suppl Giot.pdf - Giornale Italiano di Ortopedia e Traumatologia

oggi possono essere realizzati in poche settimane. Le tecniche più
moderne sono in grado di analizzare comparativamente il genoma
codificante di un individuo affetto e dei suoi familiari non affetti,
consentendo di risalire al gene-malattia. Quest’approccio e, in particolare,
l’analisi esonica completa, ovvero la caratterizzazione di
tutti gli esoni presenti in un soggetto, è stata recentemente utilizzata
per definire le basi biologiche di alcune malattie, come la sindrome
di Miller (Ng et al., 2009).
ErEDITà NON-TraDIzIONaLE
La biologia molecolare ha identificato i meccanismi responsabili
di molte malattie che colpiscono l’apparato muscolo-scheletrico,
compresi alcuni modelli che non rientrano nell’eredità tradizionale:
• È stato scoperto che alcune malattie sono ereditate attraverso
mutazioni che comportano l’espansione di triplette ripetute
all’interno di un gene-malattia (ad es. sinpolidattilia tipo 1
e tipo 5 da duplicazione parziale del fattore di trascrizione
HOXD13; Malik e Grzeschik 2008);
• Le malattie autosomiche recessive possono eccezionalmente
essere trasmesse da un solo genitore eterozigote. In questi casi
lo zigote è originariamente trisomico, possedendo, a seguito
di non-disgiunzione del cromosoma mutato, due copie del
gene-malattia segregate dal genitore eterozigote. Per successiva
perdita casuale di un cromosoma, la trisomia si corregge e
l’embrione diventa disomico, potendo mantenere due copie del
cromosoma mutato ereditate dal genitore eterozigote e nessuna
copia del genitore a genotipo selvatico (ad es. atrofia muscolare
spinale da disomia uniparentale del gene SMN; Brzustowicz et
al., 1994);
• In alcune condizioni autosomiche recessive, la malattia origina
attraverso un meccanismo triallelico, cioè, oltre alla mutazione
omozigote del gene-malattia, è indispensabile la coesistenza
di una mutazione eterozigote in un altro gene che partecipa
alla stessa via metabolica (ad es. sindrome di Bardet-Biedl;
Katsanis et al., 2001);
• Il fenotipo di una malattia non solo è correlato alla mutazione
germinale, ma è dipendente anche da mutazioni somatiche
che avvengono casualmente nel corso della vita (ad es. la
perdita dell’allele selvatico del gene NF1 causa la displasia
tibiale nei pazienti con neurofibromatosi tipo 1; Stevenson et
al., 2006);
• La corretta regolazione genica e, in particolare, il fisiologico
bilanciamento tra i geni ereditati indipendentemente dai genitori,
che sono soggetti a diversa regolazione, è critica nello
sviluppo. L’alterato meccanismo di imprinting genetico è alla
B. Dallapiccola, r. Mingarelli
base di diverse malattie (ad es. circa il 40% dei pazienti con
sindrome di Silver-Russell mostra ipometilazione nella regione
1 che controlla l’imprinting sul cromosoma 11p15.5, mentre il
10% possiede una doppia dose di una regione ‘silenziata’ del
cromosoma 7 materno; Eggermann, 2009);
• La ricorrenza di malattie autosomiche dominanti a penetranza
completa tra i figli di genitori non affetti è stata ricondotta alla
presenza di un mosaicismo germinale, cioè alla presenza di
una mutazione confinata nelle gonadi del genitore non affetto
(ad es. osteogenesi imperfetta da mutazione nel gene COLA1
confinata ai gameti; Lund et al. 1996).
CONCLuSIONI
La comprensione delle basi biologiche delle malattie muscoloscheletriche
ha significativamente inciso sul loro inquadramento
nosologico, sulla diagnosi, sulla consulenza genetica e sulla possibilità
di controllo, in particolare attraverso interventi preventivi, e
in prospettiva, in almeno un limitato numero di esse, promette di
migliorare le possibilità di presa in carico, verosimilmente incidendo
anche sul loro trattamento.
BIBLIOGraFIa
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