30845 Suppl Giot.pdf - Giornale Italiano di Ortopedia e Traumatologia

aspetti genetici delle osteocondrodisplasie e delle malattie muscolari
Oggi sappiamo che le mutazioni alleliche che coinvolgono qualche
centinaio di geni possono causare malattie clinicamente distinte. È
esemplificativo il caso del gene FGFR3, le cui mutazioni possono
associarsi all’acondroplasia, all’ipocondroplasia, alla displasia
tanatofora di tipo 1, di tipo 2, al fenotipo SADDAN (Severe
Achodroplasia, Developmental Delay, Achanthosis Nigricans),
alla sindrome di Crouzon con acanthosis nigricans, alla sindrome
di Muenke, alla sindrome CATSHL (camptodattilia, artrogriposi,
alta statura, sordità). In questi casi, l’analisi molecolare identifica
spesso specifiche correlazioni genotipo-
fenotipo. Ad esempio, non meno del 98%
delle acondroplasie sono dovute a una
mutazione ricorrente (transizione G-A al
nucleotide 1138), che, nei casi ‘de novo’,
origina sempre nella spermatogenesi.
I progressi nella definizione delle basi
biologiche di numerose malattie muscoloscheletriche
hanno perciò determinato
una sostanziale rivisitazione della loro
nosologia. È illustrativo il caso delle
displasie scheletriche, che sono state
riclassificate in 37 gruppi, che tengono
conto dei difetti molecolari o del metabolismo
biochimico dell’osso, oppure delle
lesioni evidenziate sia a livello clinico
che radiologico (Tab. I).
MaPPaTura E CLONaGGIO
DEI GENI-MaLaTTIa
La cosiddetta rivoluzione genetica è stata
guidata sia dal progresso metodologico
sia da quello tecnologico, che ha permesso
di identificare alcune migliaia di genimalattia.
Nei casi familiari, la mappatura
e il successivo clonaggio dei geni correlati
a specifiche condizioni cliniche sono stati
resi possibili dall’analisi, nelle persone
affette, della co-segregazione della malattia
con specifiche regioni polimorfiche,
identificate attraverso l’analisi genomica.
In pratica, la dimostrazione che tutti i
pazienti condividono una regione cromosomica
non presente nelle persone non
affette della famiglia, permette di mappare
fisicamente il gene-malattia. La successiva
analisi fine della regione d’interesse
e dei geni in essa localizzati, consente di
identificare la mutazione patogenetica
ereditata solo dai pazienti e non dalle persone
non affette (Lathrop et al., 1984). La
ricerca del gene-malattia può essere accelerata
quando, nella regione nella quale
mappa il locus d’interesse, è presente un
gene candidato alla malattia, sulla base
delle sue caratteristiche funzionali e di
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espressione tissutale. Nelle malattie recessive segregate da genitori
geneticamente correlati, la consanguineità rende possibile identificare
il gene-malattia mediante la mappatura per omozigosi, cioè
attraverso l’analisi della segregazione “per discesa”, da un antenato
comune, ai genitori consanguinei del paziente e, da essi, al probando
affetto, di una regione cromosomica condivisa, presente in due
dosi negli ammalati e assente oppure presente in singola dose nei
fratelli non affetti (Lander e Botstein, 1987). Negli anni ’90 questi
processi richiedevano addirittura anni per il loro completamento;
Tab. I. Classificazione delle displasie scheletriche (Superti-Furga et al., 2006)
• Mutazioni del gene FGFR3 (ad es. acondroplasia)
• Mutazioni del collagene tipo 2 (ad es. sindrome di Stickler)
• Mutazioni del collagene tipo 11 (ad es. displasia otospondilomegaepifisaria)
• Malattie della solfatazione (ad es. displasia diastrofica)
• Malattie dei perlecani (ad es. sindrome di Schwartz-Jampel)
• Malattie delle filamine (ad es. sindrome di Larsen)
• Displasie a costa corta (con o senza polidattilia) (ad es. sindrome di Ellis van Creveld)
• Displasie epifisarie multiple e pseudoacondroplasia (ad es. DEM tipi 1-6)
• Displasie metafisarie (ad es. tipo Schmid)
• Displasie spondilometafisarie (ad es. tipo Kozlowski)
• Displasie spondiloepifisometafisarie (ad es. displasia immuno-ossea di Schike)
• Displasie gravi spondilodisplastiche (ad es. acondrogenesi tipo 1A)
• Displasie lievi spondilodisplastiche (brachiolmie) (ad es. tipo Toledo)
• Displasie acromeliche (ad es. sindrome di Lander-Giedion)
• Displasie acromesomeliche (ad es. displasia di Grebe)
• Displasie mesomeliche e rizo-mesomeliche (ad es. discontrosteosi di Leri-Weill)
• Displasie con ossa ricurve (ad es. displasia campomelica)
• Displasie con ossa assottigliate (ad es. displasia di Kenny-Caffey)
• Displasie con dislocazioni articolari multiple (ad es. displasia pseudodiastrofica)
• Condrodisplasia puntata (ad es. tipo Conradi-Hünermannn)
• Displasie neonatali osteosclerotiche (ad es. malattia di Caffey)
• Malattie con aumento della densità ossea (senza modificazioni della morfologia ossea) (ad es. osteopetrosi)
• Malattie con aumento della densità ossea con interessamento metafisario e/o diafisario (ad es. displasia di
Camurati-Engelmann)
• Malattie con ridotta densità ossea (ad es. osteogenesi imperfetta)
• Malattie con deficit della mineralizzazione (ad es. rachitismo ipofosfatemico)
• Malattie da accumulo lisosomiale con coinvolgimento dello scheletro (disostosi multiple) (ad es.
mucopolisaccaridosi)
• Malattie con osteolisi (ad es. displasia mandibolo-acrale)
• Malattie con sviluppo disorganizzato delle componenti scheletriche (ad es. cherubismo)
• Displasie cleidocraniche (ad es. sindrome CDAGS)
• Sindromi con craniosinostosi e altre malattie dell’ossificazione del cranio (ad es. sindrome di Apert)
• Disostosi con prevalente coinvolgimento craniofacciale (ad es. sindrome di Treacher-Collins)
• Disostosi con prevalente coinvolgimento vertebrale e costale (ad es. disostosi spondilo-costale)
• Disostosi della rotula (ad es. sindrome nail-patella)
• Brachidattilie (con o senza sintomi extrascheletrici) (ad es. sindrome di Poland)
• Difetti in riduzione con ipoplasia degli arti (ad es. sindrome di Roberts)
• Polidattilia-sindattilia-trifalangismo (ad es. sindrome di Greig)
• Difetti nella formazione delle articolazioni e sinostosi (ad es. sindromi da sinostosi multiple)