30845 Suppl Giot.pdf - Giornale Italiano di Ortopedia e Traumatologia

BIOLOGIa DELLa GuarIGIONE TENDINE-OSSO
La normale interfaccia tendine-osso è costituita da un’interdigitazione
di diversi strati longitudinalmente orientati di fibre di collagene
di tipo I che si inseriscono in maniera graduale sull’omero 9 . La
vascolarizzazione è altrettanto organizzata all’interno del tendine;
il numero di vasi e la loro grandezza diminuisce progressivamente
quanto più ci si avvicina all’osso 9 . In senso longitudinale si distinguono
4 distinte zone: tendine, fibrocartilagine non mineralizzata,
fibrocatilagine mineralizzata, e osso 10 . Il processo di guarigione
del tessuto tendineo è molto complesso, e tuttavia la struttura finale
della giunzione tendine-osso è abbastanza diversa dall’inserzione
nativa; infatti, invece delle 4 zone distinte, l’osso ed il tendine sono
legate da uno strato di tessuto fibrovascolare predominato da collagene
di tipo III 11 . Il processo di guarigione è probabilmente mediato
da cellule indifferenziate di provenienza dall’osso e da cellule sinoviali
12 . Studi sperimentali hanno confermato che probabilmente il
processo di guarigione viene iniziato da un tessuto che si forma a
partire dall’osso piuttosto che dal tendine 13 . Subito dopo la lesione,
il gap creatosi è colmato da un coagulo di sangue che funge da scaffold
(impalcatura) per la riparazione e rilascia una varietà di fattori
di crescita chemiotattici e mitogeni (fase emorragica). Le citochine
rilasciate all’interno del coagulo attivano i leucociti polimorfonucleati
e i linfociti che giungono al sito della lesione entro poche ore.
Queste cellule rispondono ai segnali autocrini e paracrini espandendo
la risposta infiammatoria e reclutando altri tipi di cellule. I
macrofagi arrivano al sito della lesione entro 48 ore e predominano
per diversi giorni (fase infiammatoria). Essi sono responsabili della
fagocitosi del tessuto necrotico e assieme alle cellule dell’epitenone
ed endotenone (cellule intrinseche) secernano molteplici fattori di
crescita, soprattutto il Transforming Growth Factor-β1 (TGF-β1)
che incrementano l’attività della proteinchinasi e la formazione di
collagene. Dopo tre giorni, al sito della lesione saranno presenti piastrine,
macrofagi, leucociti polimorfonucleati, linfociti e le cellule
staminali mesenchimali multipotenti. Le piastrine rilasciano i fattori
Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), TGF-β, e l’Epidermal
Growth Factor (EGF); i macrofagi i fattori PDGF, Transforming
Growth Factor-Alpha (TGF-α), TGF-β, e Basic Fibroblast Growth
Factor (bFGF). Questi fattori non soli sono chemiotattici per i
fibroblasti ed altre cellule ma stimolano anche la proliferazione dei
fibroblasti e la sintesi del collagene di tipo I, III e V e delle proteine
non collageniche. Le ultime cellule ad arrivare sono i fibroblasti
che sono reclutati dai tessuti vicini e dal circolo sistemico (fase
proliferativa). I fibroblasti iniziano a produrre collagene ed altre
proteine della matrice entro una settimana dalla lesione.
Benché, i fenomeni riparativi iniziano alla fine della I settimana,
Randelli ha notato che alcune di queste citochine possono comparire
immediatamente dopo la riparazione chirurgica della cuffia dei rotatori
se associata ad acromionplastica 14 . In questo studio, l’autore ha
notato che prelevando un campione di 3 ml di fluido della spalla 15
minuti dopo la fine dell’intervento, i livelli di PDGF-β, TGFβ-1, e il
Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) erano significamene piu’
elevati che nel sangue venoso dello stesso paziente 14 . Tali osservazioni
indicano che i fattori di crescita possono essere importanti sia
all’inizio che alla fine del processo di guarigione del tendine. Dopo
due settimane, il coagulo di sangue è più organizzato ed iniziano a
a. Castagna, et al.
formarsi i primi capillari. Il contenuto totale di collagene è superiore
a quello di un tendine normale, ma la densità è inferiore e la matrice
extracellulare è disorganizzata. L’ultima fase è caratterizzata dalla
riduzione della cellularità ed un aumento della densità di collagene
(fase di rimodellamento). I segnali biochimici e biomeccanici regolano
l’espressione delle proteine strutturali ed enzimatiche incluse la
collagenasi, l’attivazione del plasminogeno e la stromolisina. La guarigione
continua per diversi mesi e la maturazione del tendine non è
completa prima di un anno. Nonostante la fase di rimodellamento, il
tendine guarito non raggiungerà le proprietà meccaniche e morfologiche
di un tendine normale. La forza di tensione rimane inferiore del
30% rispetto a quella di un normale tendine anche dopo diversi mesi
o anni 15 . La riduzione delle proprietà meccaniche è associata ad un
inferiore diametro delle fibre di collagene e all’alterazione del profilo
dei proteoglicani della matrice. La riduzione delle proprietà meccaniche
del tendine renderà il tessuto più debole e più predisposto a
recidiva della rottura 16 .
FaTTOrI DI CrESCITa
Come precedentemente evidenziato, il tendine rotto rappresenta
di per se un microambiente sfavorevole per la proliferazione
cellulare e per l’invasione vascolare. Infatti oltre alla presenza di
fasci di collagene assolutamente disorganizzati, il tendine appare
circondato da un micrombiante catabolico che include la presenza
di metalloproteinasi e cellule giganti 17 18 . Pertanto, il margine rotto
di un tendine appare quasi incapace di poter andare incontro ad
un processo di guarigione senza un intervento dall’esterno. Una
riparazione stabile sembra essere solo un pezzo di questo complicato
puzzle in quanto è impossibile pensare che solo attraverso
questo si possa ottenere un ponte di fibrocartilagine tra un tendine
degenerato ed un osso sclerotico. I fattori di crescita sono proteine
utilizzate per la comunicazione tra cellule di un organismo in
grado di stimolare la migrazione cellulare, la proliferazione e la
sintesi delle proteine. Essi esplicano la loro azione legandosi a
specifici recettori di membrana di cellule target. Una volta attivati,
i recettori innescano una cascata di reazioni chimiche nel citoplasma
che provocano l’attivazione dei geni nel nucleo. I fattori di
crescita possono attivare le cellule vicine (azione paracrina) o le
cellule stesse che li hanno rilasciati (azione autocrina). Numerosi
studi hanno mostrato che i fattori di crescita (bFGF, Insulin-Like
Growth Factor – IGF-1, PDGF, TGFβ-1, Vascular Endothelial
Growth Factor VEGF, l’Epidermal Growth Factor) possono essere
coinvolti nella riparazione del tessuto tendineo e legamentoso.
Il TGF-β è una citosina secreta dalla maggior parte delle cellule
coinvolte nel processo di guarigione come linfociti, Chang et al.
19 hanno studiato i fattori TGFβ-1 e TGFβ-2 nella guarigione del
tendine flessore, osservando che gli animali che avevano ricevuto
l’anticorpo per TGFβ-1 mostravano un più alto arco di movimento
rispetto al controllo. Il fattore PDFG è attivo nella fase infiammatoria
e proliferativa del processo di guarigione. Uno studio in
vitro 20 ha evidenziato la capacità di PDGF di stimolare la produzione
delle proteine collageniche/e non, così come la sintesi del
DNA in funzione della dose somministrata. Differenti fattori di
crescita inoltre sono stati testati indipendentemente per valutare il
loro contributo nella guarigione della cuffia dei rotatori. Le bone
S259