30845 Suppl Giot.pdf - Giornale Italiano di Ortopedia e Traumatologia

aSPETTI GENETICI E MOLECOLarI
La malattia esostosante è una condizione geneticamente eterogenea: le
mutazioni associate alla malattia sono state mappate su due differenti
loci, EXT1 (Exostosin-1, localizzato nella regione 8q23-q24) ed EXT2
(Exostosin-2, localizzato nella regione 11p11-p12), mentre un terzo
locus identificato, EXT3 (localizzato sul braccio corto del cromosoma
19), rappresenterebbe un locus minore. I prodotti dei geni EXT1 ed
EXT2 formano un complesso oligomerico che svolge un’importante
attività glicosiltrasferasica nella biosintesi degli eparansolfati 4 5 .
Gli eparansolfati, così come altri glicosamminoglicani quali condroitinsolfati,
dermatansolfati e keratansolfati, sono componenti
dei proteoglicani presenti sulla superficie cellulare.
I proteoglicani, insieme al collagene, sono strettamente connessi col
tessuto osseo e cartilagineo e influenzano il livello di idratazione del
tessuto, l’elasticità e la composizione cationica. Molti eparansolfati,
inclusi glipicano, perlecano, e betaglicano, sono presenti nella matrice
extracellulare e sono coinvolti in una grande varietà di processi
biologici che includono, oltre allo sviluppo osseo, diversi pathway
di signaling cellulare; infatti, stabilendo interazioni con una grande
varietà di altre molecole, essi prendono parte a vari processi cellulari,
come ad esempio il signaling dei fattori di crescita, la proliferazione,
l’adesione cellulare e la diffusione di morfogeni,
come Ihh, che regolano la proliferazione ed il differenziamento
dei condrociti 5 .
Il malfunzionamento di tali proteine sarebbe quindi
alla base di un’insufficiente sintesi degli eparansolfati;
inoltre, negli osteocondromi è stato osservato
un accumulo di proteoglicani-eparansolfati nel citoplasma.
In particolare, a seconda dell’ampiezza del
danno genetico sui geni EXT, la funzionalità degli
eparansolfati nello stoccaggio dei fattori di crescita
e nella mediazione dei contatti ad alta affinità tra
recettore ed agonista risulterà ridotta, con gravi
conseguenze nella regolazione dell’accrescimento
scheletrico, finemente regolato dalla presenza di
fattori secreti e liberi di diffondere nella matrice
extracellulare in momenti precisi dello sviluppo.
Le mutazioni riportate in letteratura sembrano
interessare maggiormente EXT1 (60-70%) piuttosto
che EXT2 (30-40%). La classe più comune di
mutazioni è rappresentata da mutazioni inattivanti
(frame shift, nonsenso, e splice-site) che determinano
una terminazione prematura delle proteine
codificate dai geni EXT, inducendone una rapida
degradazione e portando ad una perdita quasi
completa della loro funzionalità 6 7 . Mutazioni
missenso sono meno frequenti e riguardano principalmente
residui che sono cruciali per il corretto
funzionamento delle proteine EXT 6 8 .
Le conoscenze fino ad ora acquisite a proposito di
questo disturbo e dei meccanismi che ne sono alla
base forniscono poche informazioni sulla possibile
correlazione esistente fra un particolare tipo di
mutazione mappata in un locus EXT e i caratteri
fenotipici che vengono evidenziati nel soggetto
a
C
O. Donzelli, et al.
affetto. Nonostante siano state identificate numerose mutazioni di
diversa entità e localizzazione, non si conoscono attualmente le
cause della variabilità riscontrata a livello clinico 4 5 .
PrINCIPI DI TraTTaMENTO
L’approccio terapeutico a tale patologia, dal punto di vista ortopedico,
dovrà innanzitutto avvalersi di alcuni principi di base, che
tengano in considerazione la continua e contemporanea crescita di
numerose formazioni esostosiche (e dunque la necessità di evitare
un accanimento diagnostico e terapeutico).
I controlli
Sono necessari controlli periodici dei pazienti:
• Tali controlli routinari saranno effettuati clinicamente ogni
6-8 mesi durante l’accrescimento; può essere di ausilio
effettuare delle foto cliniche per valutare più agevolmente
l’evolutività della condizione. Nel corso di tali controlli,
alcune condizioni andranno sorvegliate con particolare
attenzione (ad esempio, il rischio di progressiva lussazione
del capitello radiale, ed il rischio di compressione nervosa
a livello del perone prossimale);
Fig. 1. M, 9 aa, esame TC con mezzo di contrasto iodato: esostosi multiple femorali, tibiali e peroneali, che a sinistra sono in stretta
contiguità con l’asse vascolare. L’asse artero-venoso femorale appare decorrere all’interno di una neo-doccia delimitata da esostosi
per un’estensione di circa 4 cm.
D
B
S115