focus mul - UKSH Universitätsklinikum Schleswig-Holstein

Teilprojekt 3: Kortikosteroid-Feedback: Kontrollmechanismen der Energiehomöostase
durch Kortikosteroidrezeptoren
Glukokortikoid- (GR) und Mineralokortikoidrezeptoren (MR) regeln die Aktivität des
Limbisch-Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(LHPA)-Systems. Aufgrund
ihrer unterschiedlichen Affinität für Cortisol kommt den unterschiedlichen Rezeptor-Homo-
und Hetero-Dimeren dabei eine differenzielle Bedeutung zu. Dieser
Mechanismus hat paradigmatischen Modellcharakter. In dem vorliegenden Projekt
werden die Regulation der MR-GR-Expression im limbischen System bei Störungen
des Glukosestoffwechsels sowie mögliche zelluläre Konsequenzen eines veränderten
MR-GR-Verhältnisses untersucht. Dazu soll erstens im Tiermodell die
Expression von GR und MR bei Adipositas, Diabetes und Hypoglykämie im limbischen
System untersucht und mit der Aktivität des LHPA-Systems und der
Regulation der hypothalamischen Peptide Orexin und CART als Zielgene verglichen
werden. Zweitens sollen im Zellmodell über siRNA-Technologie die zwei
Steroidrezeptortypen selektiv ausgeschaltet und anschließend die Regulation des
angiogenetischen Faktors VEGF sowie andere thermodynamisch wichtige Endpunkte
wie Insulinsensitivität und Thermogenese in Abhängigkeit von unterschiedlichen
Cortisolkonzentrationen untersucht werden.
Bearbeiter: Dr. O. Jöhren, Institut für experimentelle und klinische Pharmakologie
und Toxikologie
Teilprojekt 4: Vergleich der Glukoseregulation von Gehirn und Skelettmuskel
mittels 31 P-Magnetresonanz-Spektroskopie
Das Gehirn hat bei der Verteilung der Energieressourcen im Organismus den Vorrang
und stellt seine Energieversorgung durch Modulation von Allokation und Nahrungsaufnahme
sicher. In Projekt 4 wird die Allokation mittels 31 P-Magnetresonanz-Spektroskopie
untersucht. Die Grundannahme ist, dass beim Gesunden der
ATP-Umsatz im Gehirn bei unterschiedlichem Energieangebot konstant bleibt,
während er in der Peripherie adaptiert. Dieser Gehirn-protektive Mechanismus ist
beim Metabolischen Syndrom vermutlich gestört. Hier wird dem Gehirn ein Hungerzustand
signalisiert, der zu einer Verminderung von Appetithemmung und
Energieumsatz führt und letztendlich durch die Gewichtszunahme zu einem Metabolischen
Syndrom. Es soll daher gezeigt werden, dass a) bei Gesunden unter
Hypo- bzw. Hyperglykämie der ATP-Umsatz im Gehirn konstant bleibt, während
der Umsatz in der Muskulatur adaptiert, b) diese Regulation bei stark übergewichtigen
bzw. untergewichtigen Personen gestört ist, c) die Gabe des alternativen
hirnspezifischen Substrats Laktat den zerebralen Energieabfall unter Hypoglykämie
ohne Glukose-Allokation aus der Peripherie deckt, d) die Gabe des NMDA-
Rezeptor-Blockers Memantin die Allokation blockiert.
Bearbeiter: Dr. K. M. Oltmanns
Kooperation: Dr. U. H. Melchert, Prof. Dr. D. Petersen, Institut für Neuroradiologie
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