focus mul - UKSH Universitätsklinikum Schleswig-Holstein

Teilprojekt 5: Gehirnglukose und ATP sensitive Kalium Kanäle
K ATP-Kanäle gehören zu einer besonderen Klasse von Ionenkanälen, die den bioenergetischen
Metabolismus mit der Membran-Exzitabilität verknüpfen. Sie lassen
sich im Gehirn und insbesondere im Nucleus caudatus nachweisen. Dieser besteht
vornehmlich aus Dopamin(DA)ergen Afferenzen, die auf efferente GABAerge
Neurone umgeschaltet werden. Gleichzeitig wirken GABAerge Neurone rückkoppelnd,
präsynaptisch inhibitorisch auf die DAerge Transmitterfreisetzung. Damit
entsteht ein funktionelles Netzwerk, das einem Regelkreis unterliegt und hier
modellhaft untersucht werden soll. Es wird dabei hypothetisch davon ausgegangen,
dass K ATP-Kanäle mit hoch-affinen SUR1-Bindungstellen auf DAergen Neuronen
und diejenigen mit niedrig-affinen SUR2-Bindungsstellen auf GABAergen
Neuronen lokalisiert sind und so zu einem dynamischen Verhalten des neuronalen
Netzwerks abhängig vom ATP-Gehalt führen.
Bearbeiter: Prof. Dr. A. Moser, Klinik für Neurologie
Teilprojekt 6: VEGF-Synthese in kultivierten Nerven- und Gliazellen: Mechanismen
der Stimulation durch O 2-/Glukosemangel und hormonelle Einflüsse
Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) öffnet die Bluthirnschranke,
verbessert die neuronale Glukoseversorgung und verhindert den Zelltod bei O 2und
Glukosemangel. An Hepatomzellkulturen zeigten wir, dass die HIF-1-"/$ abhängige
VEGF-mRNA Expression auch durch verschiedene Hormone beeinflusst
werden kann: Insulin wirkt verstärkend, Glukokortikoide hemmend. Um die Hypothese
zu erhärten, dass Glukosemangel direkt oder indirekt zu einer Stimulation
der VEGF-Produktion führt, sollen Neuronen- (Voruntersuchung mit humanen
kortikalen HCN-1A und Neuroblastomzellen SHEP) und Gliazellen bei verschiedenen
Glukosekonzentrationen inkubiert und HIF-1"/$, HIF-1"/$ DNA-
Bindung, VEGF mRNA und immunoreaktives VEGF quantifiziert werden. Als Positivkontrollen
dienen hypoxische Zellen. Außerdem sollen relevante Hormone
(primär Insulin, Somatomedine, Leptin und Cortisol) hinsichtlich HIF-1"/$ -Aktivierung
und VEGF-Produktion untersucht werden. Hierauf aufbauend werden
andere HIF-1"/$ Zielgene (u.a. für Glukosetransporter und glykolytische Enzyme)
und Transkriptionsfaktoren, die die VEGF-Genexpression stimulieren, untersucht.
Bearbeiter: Prof. Dr. W. Jelkmann, Institut für Physiologie
Teilprojekt 7: Depressive Erkrankungen und Glukoseregulation
Von der Rahmentheorie wird abgeleitet, dass bei depressiven Erkrankungen eine
Störung der Abfrage von Energie besteht. Bei typischen depressiven Störungen
mit Gewichtsverlust und Hyposomnie kann eine vermehrte Allokation von Energie
zum Gehirn angenommen werden, bei der atypischen Depression eine verminderte
Allokation. Patienten mit depressiven Erkrankungen zeigen Auffälligkeiten im
Glucosetoleranztest und haben ein erhöhtes Risiko, an Diabetes mellitus neu zu
erkranken. Eine genauere Charakterisierung der Allokation von metabolischer
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