focus mul - UKSH Universitätsklinikum Schleswig-Holstein

Inhibition des invasiven Phänotyps maligner Gliome sensibilisiert Tumorzellen
für medikamenten-induzierte Apoptose und therapeutische (-Bestrahlung
Invasive Gliomzellen zeigen spezifische Genexpressionsprofile. Eine cDNA Microarray
Analyse hoch-motiler Gliomzellen in vitro und eine differentielle Genexpressionsanalyse
mittels Laser-Capture-Microdissection gewonnener Gliomzellen aus
infiltriertem Hirn zeigten eine gesteigerte Expression von Motilitäts- und anti-apoptotischen
Genen. Demgegenüber stand eine verminderte Expression von proliferations-assoziierten-
und pro-apoptotischen Genen. Diese Daten legen nahe, dass
invasive Zellen hoch motil sein könnten, andererseits aber eine intrinsische Apoptoseresistenz
aufweisen. In vitro konnten wir die humane Thromboxan Synthetase
als ein Gen identifizieren, das den motilen Phänotyp von Gliomzellen reguliert.
Inhibitoren dieses Enzyms führen zu einem Migrationsarrest und interessanterweise
zu einer Sensibilisierung für spontane und auch medikamenteninduzierte
Apoptose, sowie zu einer Sensibilisierung für therapeutische -Strahlung. Kürzlich
konnten wir in einem intrakraniellen Mausmodel zeigen, dass intratumorale
Infusion dieser Inhibitoren zu einer signifikanten Abnahme der Tumorvolumina
führt. Die derzeitigen experimentellen Arbeiten in vivo und in vitro sollen eine erste
klinische Anwednung dieses Therapiekonzepts ermöglichen.
Bearbeiter: PD.Dr. A. Giese, Dr. J. Leppert, E. Kim, Ph.D.
Nichtwiss. Mit-
arbeiterinnen: E. Pawlak, N. Pettkus
Doktoranden: M. Ladehoff, A. Schauf
Kooperation: Prof. Dr. E. Reusche, Institut für Pathologie, Neuropathologie, Dr.
R. Schulte, Dr. R. Nadrowitz, Klinik für Strahlentherapie und
Nuklearmedizin
Förderung: Forschungsschwerpunkt Onkologie, Med. Fakultät, Werner und
Klara Kreitz-Stiftung für Krebsforschung, SH, Junior - Forschungsförderung
(Dr. Leppert) der Universität Lübeck
Co-Regulation invasions-assoziierter Gene humaner Gliome durch das
zelluläre Proto-Onkogen Ets-1 und Tumorsuppressor p53
Unsere Arbeiten zur Regulation des invasions-assoziierten Gens, Thromboxan
Synthetase, zeigten, dass der Promoter der Thromboxan Synthetase durch das
Proto-Onkogen Ets-1 induziert wird. Diese Ets-1 abhängige Transaktivierung wird
durch das Tumorsuppressorgen p53 vollständig reprimiert. Wir konnten weiterhin
zeigen, dass diese Repression von einer direkten Protein-Interaktion durch p53
und Ets-1 abhängig ist. Verschiedene mutierte p53 Proteine zeigten diese
Repression nicht. In diesem Zusammenhang ist interessant, dass für eine Gruppe
von Invasionsgenen, die im Zusammenhang mit der Matrix–Degradation stehen,
eine Transaktivierung durch Ets-1 gezeigt werden konnte, wie auch eine
Repression derselben Gene durch p53. Eine Co-Regulation dieser Gengruppe
durch direkte Interaktion beider Faktoren wurde erstmals von uns beschrieben.
Ziel dieses Projekts ist es, die Interaktion dieser beiden transaktivierenden
348