Propedeutica y Semiologia tomo I

CAPÍTULO 22
FACTORES Y MECANISMOS PRODUCTORES DE ENFERMEDAD
mecanismos determinados por varios genes, se les denomina,
dentro de esta etiología genética, enfermedades
complejas.
Categorías genéticas a tener en cuenta en las variaciones
del genoma. Repercusión en la interpretación de
segregaciones de mutaciones específicas
Inactivación del cromosoma X
Se ha observado que en las células somáticas del sexo
femenino (46,XX), solo uno de los dos cromosomas X
es activo. El otro permanece inactivo y aparece en células
en interfase como un cuerpo denso fuertemente coloreado
en la periferia del núcleo que recibe el nombre
de cuerpo de Barr. La inactivación del cromosoma X
tiene lugar en el estado de mórula, alrededor del tercer
día después de la fertilización y se completa, en la masa
de células internas que darán origen al embrión, al final
de la primera semana de desarrollo embrionario. La selección
del cromosoma X que se inactivará, es un fenómeno
generalmente aleatorio; teniendo en cuenta que al
ocurrir la fecundación cada cromosoma X tiene tanto
origen materno como paterno, en unas células se
inactivará el X materno (X m
) y en otras el X paterno
(X p
). Una vez que se inactiva uno de los dos cromosomas
X, las células descendientes mantendrán el mismo
cromosoma X inactivo originándose un clon celular (X m
)
o (X p
) activos. Es decir, al inicio de la inactivación, esta
es al azar, pero una vez ocurrida se mantiene el mismo
cromosoma X que se inactivó en la primera célula del
clon. La inactivación de este cromosoma determina consecuencias
genéticas y clínicas:
Compensación de dosis. Iguala la dosis de productos de
genes con el hemicigótico para genes localizados en el
cromosoma X, determinando concentraciones proteicas
similares en ambos sexos, para genes ligados al X.
Variaciones en la expresión de mutaciones en mujeres
heterocigóticas. Por ejemplo, presencia de síntomas más
o menos severos en mujeres portadoras para hemofilias
A o B, distrofia muscular de Duchenne, distrofias retinianas
recesivas ligadas al X.
Los órganos femeninos se comportan como mosaicismos.
Este fenómeno se observa en el albinismo ocular recesivo
ligado al X o en el test inmunohistoquímico para la detección
de la distrofina en mujeres heterocigóticas para
la distrofia muscular de Duchenne.
Impronta genómica
Investigaciones del comportamiento genético en diferentes
especies de reproducción sexual, incluyendo al
humano, han acumulado suficientes evidencias que rompen
definitivamente con la creencia de que el genoma
haploide contenido en los gametos no presenta diferencias
que impidan la expresión mendeliana de una mutación.
Una nueva categoría genética hace su aparición bajo
la denominación de impronta genómica y que se define
como la huella, que deja en el genoma del nuevo individuo
la contribución cromosómica haploide materna y
paterna.
Esto significa que una mutación puede tener variaciones
en su expresión en un rango tan variable que puede ir
desde la no expresión, hasta una severidad extrema de
esta, dependiendo de que la mutación haya sido heredada
del padre o de la madre.
Ejemplos de evidencias de impronta genómica en el
humano son los síndromes producidos por deleción de la
región q11-q13 del cromosoma 15. Atendiendo a que esta
aberración cromosómica sea heredada por vía paterna o
materna se expresarán los síndromes Prader Willi o
Angelman respectivamente, cuyos fenotipos son bien diferentes
entre sí.
Otros ejemplos se relacionan con el incremento en la
severidad de la expresión fenotípica de la mutación, como
se ha planteado en la distrofia miotónica para explicar la
forma neonatal que se observa en hijos de madres afectadas
y que, a su vez, han heredado la mutación por vía
materna.
Disomías uniparentales
El descubrimiento de las disomías uniparentales
emerge como resultado de observaciones en el uso de la
biotecnología, en función de caracterizaciones moleculares
de diversas mutaciones. No siempre una pareja
cromosómica está formada por cromosomas trasmitidos
en los gametos masculino y femenino. No se sabe cuántas
veces una pareja cromosómica es el resultado de una
no disyunción en cualquiera de las dos meiosis de la
ovogénesis o la espermatogénesis, pero existen numerosas
evidencias de que un par cromosómico específico ha
sido trasmitido en el óvulo o el espermatozoide por una
sola vía parental, dando lugar a una disomía uniparental
materna o paterna.
La repercusión fenotípica de este fenómeno es objeto
de estudio actual y se puede predecir que sus variaciones
dependerán de los genes de los cromosomas involucrados
y del tipo de disomía que puede ser isodisomías (defecto
generado en la segunda meiosis) o heterodisomías (defecto
generado en la primera meiosis).
Mutaciones dinámicas
Este término se aplica a genes que presentan en alguna
región de su estructura tripletes de bases repetidos en un
número de veces tal que define alelo o gen denominado normal.
La mutación consiste en el incremento del número de
veces que se repite el triplete y su expresión está en corres-
297