JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

�-Sekretase
Alzheimer
Amyloid-
Kaskade
tersuchungen am Weizmann Institut. Dr. Reiner konnte bereits nachweisen,
dass die Proteinprodukte beider Gene die Tätigkeit und Stabilität
der Mikrotubuli beeinflussen, faserförmiger Strukturen im
Zellinneren, die für Bewegung und Wanderung der Zellen von
großer Bedeutung sind.
Im Berichtszeitraum wurden publiziert:
MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN 212
Shmueli, O., et al.: DCX in PC12 cells. Downregulation of CREB –
mediated transcription. – In: Hum. Mol. Genet. 10. 2001. S. 1061-
1070.
Cahana, A., et al.: LIS1 homodimerization and brain development.
– In: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 2001. S. 6429-6434.
Für das Projekt „Stimulierung der �-Sekretase durch Hemmung der
Cholesterin-Biosynthese – ein Ansatz zur Behandlung der Alzheimer-
Erkrankung?“ wurden Prof. F. Fahrenholz und Dr. E. Kojro, Institut
für Biochemie, Universität Mainz, Fördermittel bewilligt.
Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Nerven-Verfallskrankheit
des höheren Lebensalters. Im Rahmen des Krankheitsgeschehens
wird bei genetisch entsprechend disponierten Personen ein als Amyloid-Vorläuferprotein
(APP) bezeichnetes Protein von Enzymen zum
Amyloidprotein verarbeitet, das im Gehirn pathologische Ablagerungen
(Plaques) bildet. Bei Gesunden entstehen dagegen aus APP andere,
nichtpathogene Proteine. Schon länger ist bekannt, dass die
Bildung von Amyloidprotein bei einem hohen Cholesteringehalt der
Zellen verstärkt wird. Wie die Mainzer Arbeitsgruppe nachweisen
konnte, steigt die Aktivität eines Enzyms, das die nichtpathogene
Proteinverarbeitung begünstigt, wenn man die Zellen mit einem
Cholesterin senkenden Wirkstoff (Statin) behandelt. Dieses Enzym,
eine so genannte �-Sekretase, stellt damit einen wichtigen Ansatzpunkt
dar, wenn man die Bildung des pathogenen Amyloidproteins
verhindern oder zumindest verlangsamen will.
Es soll daher genauer untersucht werden, welcher Mechanismus die
Aktivitätssteigerung der �-Sekretase bewirkt. Besonders naheliegend
ist die Annahme, dass ein verminderter Cholesterinspiegel für
eine verstärkte Expression des �-Sekretase-Gens ADAM 10 sorgt.
Dr. T. A. Bayer, Klinik für Psychiatrie, Universität Bonn, wurden weitere
Fördermittel für molekulare Untersuchungen zur �A4-Amyloid-
Kaskade bei Morbus Alzheimer bewilligt.
Seit geraumer Zeit ist bekannt, dass bei der Entstehung der Alzheimerschen
Krankheit große Mengen des Polypeptids �A4-Amyloid
eine wichtige Rolle spielen. Im Gehirn von Alzheimer-Patienten findet
man beträchtliche Mengen von extrazellulären Ansammlungen
dieses Polypeptids in den sogenannten Plaques. Das Polypeptid entsteht
durch enzymatische Abspaltung aus dem Vorläuferprotein APP
(amyloid precursor protein). Drei Enzyme sind im Zusammenhang
mit der Amyloidbildung bekannt: �- und �-Sekretase werden für die