JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

Das Zellweger-Syndrom ist eine schwere, angeborene Krankheit, die
mit einer Häufigkeit von 1:50.000 auftritt und bereits in den ersten
Lebensmonaten zum Tod führt. Die betroffenen Säuglinge zeigen
sehr unterschiedliche Symptome, wie allgemeine Schwäche, Leberzirrhose,
kardiovaskuläre Fehlbildungen und charakteristische Deformationen
im Gehirn, letztere beruhen auf einer gestörten Wanderung
der Neuronen während der Hirnentwicklung. Die Ursache für
das Zellweger-Syndrom ist ein Ausfall der Peroxisomen und der in
ihnen lokalisierten Funktionen in allen Körperzellen.
Peroxisomen sind membranumhüllte Zellorganellen, die allen Tieren,
Pflanzen und Einzellern gemeinsam sind. In ihnen finden Teile
des Fettsäurestoffwechsels sowie der Cholesterol- und Gallensäuresynthese
statt. Bei diesen Reaktionen fallen hochreaktive Sauerstoffradikale
als Nebenprodukte an. Diese toxischen Radikale werden
durch das in Peroxisomen vorkommende Enzym Katalase beseitigt.
Der Ausfall der Peroxisomen führt zu einer Akkumulation von
Fettsäuren und Intermediaten des Fettsäurestoffwechsels im Zellinneren.
Während die meisten Enzyme im Lumen der Peroxisomen bereits
charakterisiert wurden, sind von den Proteinen der Hüllmembran
bislang nur wenige identifiziert worden. Einige dieser Membranproteine
gehören zu den sog. „Peroxisomen“ und haben essentielle Bedeutung
für den Transport von Proteinen in die Peroxisomen und für
die Biogenese der Organelle. Ein weiteres, sehr häufig vorkommendes
Membranprotein, PMP70, transportiert vermutlich Fettsäuren in
die peroxisomale Matrix. Einem anderen häufigen Membranprotein,
PMP22, konnte bisher noch keine Funktion zugeordnet werden.
Obwohl einige der beteiligten Gene bei der Entwicklung peroxisomaler
Erkrankungen bereits identifiziert und in ihrer Funktion analysiert
werden konnten, ist die Pathogenese des Zellweger-Syndroms
beim Menschen noch weitgehend ungeklärt. Tiermodelle, bei denen
die Funktion einzelner Gene ausgeschaltet ist, könnten wichtige
Aufschlüsse zur Krankheitsentstehung liefern.
Dr. Lüers möchte Knockout-Mäuse für die am häufigsten vorkommenden
peroxisomalen Membranproteine PMP22 und PMP70 erzeugen.
Nach Inaktivierung der für diese Proteine kodierenden Gene
soll deren Einfluss auf die Pathogenese peroxisomaler Krankheiten
untersucht werden. Diese peroxisomalen Membranproteine sollen
ferner biochemisch und immunologisch charakterisiert werden, um
an Mäusen, denen diese Proteine fehlen, zu klären, ob die für das
Zellweger-Syndrom charakteristischen Hirnveränderungen auftreten.
Schliesslich soll die Rolle der Intermediate des Fettsäurestoffwechsels
bei der Krankheitsentstehung untersucht werden.
Im Berichtszeitraum wurde publiziert:
MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN 242
Lüers, Georg H., et al.: Genomic organization, chromosomal localization
and tissue specific expression of the Pxmp2 gene encoding