JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

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MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN
Prof. S. Schneuwly, Institut für Zoologie, Universität Regensburg,
wurde eine Sachbeihilfe für ein Projekt zum Thema „Molekulare und
funktionelle Analyse von Glutathion/Thioredoxin-Reductasen in Drosophila
melanogaster: Ein Modellsystem zur Analyse genetischer Ursachen
neurodegenerativer Erkrankungen“ bewilligt.
Oxidativer Stress durch Zunahme von freien Radikalen führt bei vielen
Zellen zum Zelltod (Apoptose). Man kennt zahlreiche neurodegenerative
Erkrankungen, die durch einen fortschreitenden Funktionsverlust
bestimmter Areale des Nervensystems zu einem allmählichen
geistigen Verfall der Betroffenen führen. Auch bei einer Reihe
anderer Krankheiten des Nervensystems (unter anderem bei
Amyotropher Lateralsklerose [ALS], der Parkinsonschen und der
Alzheimerschen Erkrankung) vermutet man einen Zusammenhang
mit dem bei vielen Patienten beobachteten Auftreten erhöhter Mengen
an freien Radikalen. Die Ursache für die Zunahme freier Radikale
ist eine Störung im sogenannten Redox-Haushalt der Zelle mit
vermehrter Synthese der Sauerstoffradikale oder verminderter Bildung
von Antioxidanzien.
Gesunde Zellen haben verschiedene Möglichkeiten, ihren Redox-
Haushalt zu kontrollieren. Zwei wichtige Moleküle in diesem komplexen
System sind das antioxidativ wirkende Peptid Glutathion, das
durch die Glutathion-Reductase regeneriert werden kann, und das
ebenfalls antioxidativ wirkende Protein Thioredoxin, das durch Thioredoxin-Reductase
regeneriert wird. Glutathion spielt eine wichtige
Rolle für das Überleben von Neuronen. Für seine Beteiligung an
mehreren neurodegenerativen Erkrankungen – ALS, Parkinson, Alzheimer
– gibt es wichtige Hinweise. Thioredoxin hemmt die
Apoptose und wirkt im Gehirn neuroprotektiv.
Ein Weg, die Rolle einzelner molekularer Komponenten eines zellulären
Systems zu klären, ist die Etablierung eines transgenen Tiermodells,
in dem die einzelnen Elemente variiert und so in ihrer Funktion
aufgeklärt werden können. Als Tiermodell kann Drosophila melanogaster
verwendet werden. Die Fertigstellung der Genomsequenzierung
im Jahre 2000 und die Charakterisierung von Mutanten
eröffnen nun vielfältige Möglichkeiten zur Analyse der Gene, die am
Redox-System beteiligt sind. Dabei konnten im Rahmen dieses Projektes
bereits sehr interessante Ergebnisse erzielt werden. Die
Durchsicht des Drosophila-Genoms hat ergeben, dass insgesamt
zwei Thioredoxin-Reductasen (eine cytoplasmatische und eine mitochondriale
Variante) existieren, jedoch keine typische Glutathion-
Reductase, obwohl auch im Insektensystem Glutathion eine wichtige
Rolle spielt. Die biochemische Funktion der cytoplasmatischen
Thioredoxin-Reductase wurde in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe
von Prof. K. Becker in Gießen untersucht. Dabei wurde entdeckt,
dass das Thioredoxin-System für die Reduktion von oxidiertem
Glutathion sorgt. Ein genetischer Defekt in diesem System führt
bereits während der Entwicklung der Fliegen zum Absterben. Interessant
ist dabei auch ein bisher unbekanntes Gen, welches in direk-
Neurodegenerative
Erkrankungen
Tiermodell