JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

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MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN
eine seltene, monogen verursachte neuromotorische Erkrankung.
Die Patienten leiden unter Bewegungsstörungen, Krämpfen und einer
ausgeprägten Neigung zu Muskelspasmen, das EMG-Muster
weist deutliche Veränderungen auf. Ausgelöst wird die Krankheit
durch Mutationen in einem sogenannten Neurotransmitter-Rezeptor,
einem wichtigen Vermittler bei der synaptischen Signalübertragung.
Solche Rezeptoren befinden sich unter anderem jenseits des synaptischen
Spalts auf der Oberfläche von Nervenzellen: Eine elektrisch
erregte Nervenzelle schüttet über ihre Synapse ihren Botenstoff in
den synaptischen Spalt, dieser wird von den Rezeptoren auf der gegenüberliegenden
Zelle gebunden, und je nachdem, ob es sich um
einen inhibitorischen oder einen excitatorischen Rezeptor handelt,
werden in dieser Zelle gewisse Veränderungen ausgelöst. Ist dieser
Signalübertragungsweg unterbrochen oder in seiner Wirksamkeit
verringert, kann der Impuls zwangsläufig nicht oder nicht mehr so effizient
weitergeleitet werden. Im Falle der Hyperekplexie ist die Inhibition
von Motoneuronen gestört, hierfür kann beispielsweise der
inhibitorische Glycerinrezeptor verantwortlich sein. Durch die permanente
Erregung verharrt die Muskelzelle im kontrahierten Zustand,
dies erklärt die in solchen Fällen beobachteten Spasmen.
Es existiert ein Mausmodell mit einem mutierten Glycinrezeptor-
Gen, das ähnliche Symptome aufweist wie die Hyperekplexie und
man hat bei Familien, in denen diese Krankheit vorkommt, ebenfalls
entsprechende Mutationen nachweisen können. Allerdings gibt es
beim Menschen offenbar verschiedene Arten von Mutationen mit
verschiedenem Erbgang. Der Glycinrezeptor besteht aus fünf Untereinheiten
(drei �1-Untereinheiten und zwei �-Untereinheiten), durch
die Bindung seines Liganden bildet er einen Chloridionenkanal. Bei
Mäusen sind Mutationen in beiden Untereinheiten beschrieben, die
sich jeweils in neuromotorischen Störungen niederschlagen, welche,
ähnlich wie die Hyperekplexie denen einer Strychninvergiftung
ähneln, in seltenen Fällen fehlt der Rezeptor ganz. Zudem sind Fälle
von rezessivem und autosomal dominantem Erbgang bekannt.
Im Rahmen des Forschungsvorhabens hat die Untersuchung eines
transgenen Mausstammes, der ein menschliches Hyperekplexie-Gen
trägt, bisher ergeben, dass die Expression dieses Transgens einen typischen
Phänotyp auslöst, dass dieser Phänotyp in vielem dem Hyperekplexie-Krankheitsbild
ähnlich ist, und dass der erzeugte Glyzinrezeptor-Defekt
sei in den Mäusen auch die Aktivität des GABA-
Rezeptors in Mitleidenschaft zieht. Während die ersten beiden Beobachtungen
die Eignung des gewählten Modells bestätigen, bringt
letztere einen neuen Aspekt in die weitere Forschung; es deutet sich
nämlich an, dass an diesem Modell wichtige neue Erkenntnisse über
Rezeptorwechselwirkungen in vivo gewonnen werden können, die
letztlich auch zur Behandlung von anderen neuronalen Erkrankungen
nützlich sein könnten. Hier anknüpfend soll in Zukunft die
Funktion des Glyzinrezeptors sowie dessen Wechselwirkung mit anderen
Rezeptorsystemen elektrophysiologisch und pharmakologisch