JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

Molybdäncofaktor
MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN 234
sion verändert sind. Hierzu wurden Herzmuskelbiopsien von Patienten
mit primärer DCM gesammelt. Um die Anzahl der Gewebsproben
zu erhöhen, wurde eine Kooperation mit Prof. Schaper, Max-
Planck-Institut für Physiologie und Klinische Forschung Bad Nauheim,
eingegangen, sowie eine Verknüpfung mit dem Netzwerk
Herzinsuffizienz/Kardiomyopathie hergestellt. Immunhistologische
Analysen der ersten zehn Patienten mit primärer DCM zeigen keine
wesentliche Veränderung in der Expression der Proteine des Dystrophin-assoziierten-Komplexes.
Um die Auswirkungen der Mutation sowie die Funktionsweise des
Glykoproteinkomplexes zu untersuchen, wird ein transgenes Tiermodell
etabliert, indem die gefundene Mutation herzmuskelspezifisch
überexpremiert wird. Die Klonierungsarbeiten zur Erstellung
der Mikroinjektionsvektoren sind bislang gut vorangegangen, obwohl
sich die Subklonierung der 14,5 kb langen cDNA des humanen
Dystrophingens schwierig gestaltete.
Im Berichtszeitraum wurden Prof. R. R. Mendel, Botanisches Institut,
Biozentrum der TU Braunschweig, zur Molekularen Analyse der erblichen
Molybdäncofaktor-Defizienz beim Menschen Förderungsmittel
zur Verfügung gestellt.
Der Molybdäncofaktor ist eine Verbindung, die in vielen Organismen
vorkommt und für die Aktivität mehrerer Enzyme unentbehrlich
ist. Die Enzymproteine binden den Molybdäncofaktor (Moco) und
werden erst dadurch enzymatisch aktiv. Bei Säugetieren und Menschen
sind drei Enzyme bekannt, die in dieser Weise auf den Molybdäncofaktor
angewiesen sind.
Seit 1978 kennt man einen erblichen Defekt des Molybdäncofaktors
beim Menschen. Die betroffenen Patienten weisen ausgeprägte Gehirnanomalien
und andere Beeinträchtigungen auf; sie sterben meist
kurz nach der Geburt. Als Ursache für den Defekt wurde die Mutation
in einem der Gene vermutet, die die Information für die an der
Synthese des Molybdäncofaktors beteiligten Enzyme enthalten.
Diese Enzyme und ihre Gene waren zu Beginn der Projektförderung
unbekannt.
In der Arbeitsgruppe von Prof. Mendel wurde nach erfolgreicher Isolierung
und Charakterisierung der pflanzlichen Molybdäncofaktor-
Synthesegene die humanen Gene dieses essentiellen Stoffwechselweges
identifiziert und charakterisiert. Grundlage für den interdisziplinären
Ansatz war der Befund, dass die Struktur des Moco in allen
Organismenreichen erhalten geblieben ist und dadurch die an
seiner Synthese beteiligten Enzyme ebenfalls starke Übereinstimmungen
zwischen Bakterien, Pflanzen und Säugetieren aufweisen.
So wird auch beim Menschen der Kofaktor in drei Schritten synthetisiert,
jedoch wurden grundsätzliche Unterschiede in der Organisation
der Gene, ihrer Expression und der Funktion der Proteine in verschiedenen
Stoffwechselprozessen nachgewiesen, was die Anpas-