JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

Um Kandidatengene ausfindig zu machen, die weiteren neurogenerativen
Krankheiten zugrunde liegen könnten, kann man den umgekehrten
Weg gehen, indem man cDNA-Banken mit Hilfe eines repetitiven
Oligonukleotids auf das Vorhandensein der fraglichen Sequenzen
durchsucht und die entsprechenden Gene isoliert. Dies
wurde in der Arbeitsgruppe von Dr. Zühlke bereits begonnen. Bei einem
der analysierten Gene handelt es sich um einen Transkriptionsfaktor,
der als Kandidatengen für die spinocerebelläre Ataxie Typ 4
(SCA 4) diskutiert werden kann. Mutationen in Transkriptionsfaktoren
können für neurodegenerative Erkrankungen verantwortlich
sein, wie für den Androgenrezeptor gezeigt wurde, der infolge einer
Repeat-Expansion die spinale und bulbäre Muskelatrophie (Kennedy
Disease) verursachen kann.
In der Lübecker Arbeitsgruppe wurde das Kandidatengen isoliert
und in seinem Aufbau und seiner Expression charakterisiert. Bei dem
Gen handelt es sich um einen Transkriptionsfaktor, der auch in den
Genomen von Maus und Schwein codiert ist (Hebinck et al. 2000).
Entwicklungsspezifische Genprodukte hierfür ließen sich ausschließlich
im menschlichen Gehirn nachweisen, in anderen Geweben hingegen
nicht (Dalski et al. 2000).
Des weiteren werden Analysen zur Repeat-Stabilität durchgeführt
(Hellenbroich et al. 2001), und in Familien mit bisher nicht beschriebenen
neurologischen Erkrankungen wurde intensiv nach neuen
Mutationsorten im Erbgut der betroffenen Personen gesucht. Hierbei
gelang die Identifizierung und Beschreibung der ersten familiären
Fälle mit Repeat-Expansionen im TATA-bindenden Protein (Zühlke
et al. 2001), einem universellen Transkriptionsfaktor.
Im Berichtszeitraum wurden publiziert:
MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN 222
Hebinck, A., et al.: Assignment of transcription factor NFAT5 to
human chromosome 16q22.1, murine chromosome 8D and porcine
chromosome 6pl.4 and comparison of the polyglutamine domains.
– In: Cytogenetics and Cell Genetics. 90. 2000. S. 68–70.
Dalski, Andreas, et al.: Quantitative PCR analysis of different splice
forms of NFAT5 revealed specific gene expression in fetal and
adult brain. – In: Molecular Brain Research. 38. 2000. S. 125–127.
Hellenbroich, York, et al.: Limited somatic mosaicism for Friedreichs’
ataxia GAA triplet repeat expansions identifies by small
pool PCR in blood leukocytes. – In: Acta Neurol Scand. 103. 2001.
S. 188–192.
Zühlke, Christine, et al.: Different types of repeat expansion in the
TATA-binding protein gene are associated with a new form of inherited
ataxia. – In: European Journal of Human Genetics. 9. 2001.
S. 160–164.