JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

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MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN
the 22 kDa peroxisomal membrane proteine (Pmp22). – In: Gene.
(Im Druck)
Peroxisomale Biogenese-Erkrankungen sind Gegenstand eines Forschungsprojektes
von PD Dr. G. Dodt und Prof. W.-H. Kunau, Institut
für Physiologische Chemie, Universität Bochum.
Peroxisomen sind Zellorganellen – von einer Membran umgebene
Funktionsuntereinheiten innerhalb des Cytoplasmas. Zu ihren
Hauptaufgaben gehört der Abbau von langkettigen Fettsäuren, die
sogenannte �-Oxidation. Überdies enthalten Peroxisomen bestimmte
Enzyme, die an wichtigen Entgiftungsreaktionen innerhalb der Zelle
beteiligt sind, so sorgen sie beispielsweise vermittels verschiedener
Oxidationsreaktionen dafür, dass hochreaktiver Sauerstoff in für die
Zelle ungefährliche Verbindungen eingebunden wird.
Peroxisomen enthalten – im Unterschied zu anderen Organellen wie
den Mitochondrien – keine eigene DNA und sind daher zu ihrer Biogenese,
das heisst, um wachsen und sich teilen zu können, auf den
Import von Proteinen aus dem Zellplasma angewiesen. Als Importsignal
dient eine spezielle Sequenz aus drei Aminosäuren am carboxyterminalen
Ende eines Proteins.
Ist dieser Importmechanismus gestört, können nicht genügend Peroxisomen
entstehen (die Betroffenen bilden in manchen Fällen noch
leere „Peroxisomenghosts“, die nur aus der umgebenden Membran
bestehen), und dieser Mangel führt zu schweren Erkrankungen wie
dem Zellweger-Syndrom, das oft bereits im Neugeborenenstadium
zum Tode führen kann, der neonatalen Adrenoleukodystrophie
(NALD) oder der infantilen Refsum’schen Erkrankung (IRD), die oft
erst mit dem zweiten Lebensjahrzehnt in Erscheinung tritt und ein
Überleben bis ins Erwachsenenalter möglich macht. Die Betroffenen
weisen ein breites Spektrum an schweren Anomalien von Leber,
Niere und Gehirn auf. Man weiss heute, dass alle drei Krankheiten
unterschiedliche Schweregrade desselben Krankheitsbildes darstellen.
In Hefe hat man im Laufe der vergangenen Jahre dreiundzwanzig
verschiedene Gene identifizieren können, die an der Biogenese von
Peroxisomen beteiligt sind, und diese im Falle eines Defekts massiv
stören können. Durch Homologievergleiche hat man beim Menschen
dreizehn entsprechende Gene (die sogenannten PEX-Gene) identifiziert,
und mit Hilfe von Komplementationsstudien an Fibroblastenkulturen
hat man zeigen können, dass Mutationen in diesen Genen
ebenfalls an einer Störung der Peroxisomen-Biogenese und somit an
der Entstehung der oben genannten Krankheiten beteiligt sind. Besonders
häufig involviert ist das Gen PEX 1, es ist bei 60 Prozent aller
untersuchten Patienten mutiert, wobei nach Untersuchungen von
Prof. Kunau zwei Mutationen mit besonderer Häufigkeit auftreten.
Das Produkt dieses Gens gehört zu den AAA-Proteinen (ATPases associated
with diverse cellular activities), deren Funktion im Detail
bislang weitgehend unbekannt ist.
Peroxisomen