JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

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MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN
Makrophagen, glatte Muskelzellen etc.). Die Effekte der ABCA1-Expression
in bestimmten Zelltypen auf den Organismus sollen durch
zwei einander ergänzende Strategien geklärt werden: Das ABCA1-
Gen soll durch Einbau einer STOP-Kassette ausgeschaltet werden,
welche dann durch Kreuzung mit einer Maus, die die Cre-Rekombinase
in spezifischen Geweben exprimiert, wieder entfernt werden
kann. Dadurch wird das ABCA1-Gen nur im entsprechenden Zelltyp
aktiv, bleibt in allen anderen Geweben dagegen inaktiv. Ausserdem
soll das ABCA1-Gen durch sogenannte loxP-Elemente so modifiziert
werden, dass man es durch Cre-Expression in spezifischen Geweben
ausschalten kann, wobei ABCA1 in allen anderen Geweben aktiv
bleibt. Zahlreiche Mäuse mit gewebespezifischer Cre-Rekombinase
sind bekannt; für dieses Projekt interessant ist die spezifische Cre-
Expression u. a. in Makrophagen, glatten Muskelzellen, Schwann-
Zellen und Dünndarmzellen. Die Klärung der Frage, welche Zellen
für die Arteriosklerose entscheidend sind, könnte die Basis sein zur
Entwicklung einer „zell“genauen Therapie mit zelltypselektiver Erhöhung
der ABCA1-Expression, die zugleich eine in anderen Zellen
u. a. schädliche, überhöhte ABCA1-Expression vermeidet.
Im Berichtszeitraum wurden publiziert:
Utech, M., et al.: Accumulation of RhoA, RhoB, RhoG, and Rac1 in
fibroblasts from Tangier disease subjects suggests a regulatory
role of Rho family proteins in cholesterol efflux. – In: Biochem. Biophys.
Commun. 280. 2001. S. 229–236.
Lorkowski, S., S. Rust et al.: Genomic sequence and structure of
the human ABCG1 (ABC8) gene. – In: Biochem. Biophys. Commun.
280. 2001. S. 121–131.
Für Analysen zur molekularen Pathogenese der Dilatativen Kardiomyopathie
wurden PD Dr. W. M. Franz, Medizinische Klinik und
Poliklinik I der Universität München, sowie Dr. O. Müller und Prof.
H. A. Katus, Medizinische Klinik II, Medizinische Universität Lübeck,
Fördermittel bewilligt.
Bei der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) handelt es sich um eine
Erkrankung des Herzmuskels, durch die es zu einer extremen Erweiterung
der Herzkammern, fortschreitender Herzinsuffizienz und zu
oftmals medikamentös nicht zu behandelnden, lebensbedrohlichen
Herzrhytmusstörungen kommt. Sie ist der häufigste Grund für eine
Herztransplantation. Bei bis zu 35 Prozent aller Erkrankten ergab
sich eine familiäre Häufung, die auf einen genetischen Faktor bei der
DCM hinwies. Biochemische Analysen ergaben, dass bei diesen Patienten
dem Dystrophinprotein ein Teil seiner Aminosäuresequenz
fehlt. Die dadurch bedingte Konformationsänderung des Proteins
scheint dessen Eigenschaften grundlegend zu ändern.
Im Rahmen des Projekts soll eine genaue Analyse von Gewebsproben
aus dem Herzmuskel Aufschluss darüber geben, welche Proteine
des Glycogenkomplexes bei DCM-Patienten in ihrer Expres-
Dilatative
Kardiomyopathie